[发明专利]抗病毒的膦酸酯类似物的盐及其制备方法

说明书

本发明涉及式(I)的(((1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙‑2‑基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯的某些酸式盐、其制备方法；包含这些化合物的药物组合物以及用于治疗疾病的方法，所述疾病对抑制核苷酸逆转录酶的活性产生响应。

发明领域

本发明涉及(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯的酸式盐及其制备方法、包含其的药物组合物和使用其的治疗方法。

相关背景技术：

在WO 2014/068265中公开了式(I)的化合物(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯。

有价值的药理学性质归因于该化合物。例如，它可用作核苷酸逆转录酶抑制剂以用于治疗对抑制蛋白激酶的活性产生响应的疾病。

不断需要现有的核苷酸逆转录酶抑制剂的新形式或改进形式以开发用于治疗癌症和其他疾病的新的、改进的和更有效的药物制剂。本文所述的盐形式和其制备方法就是针对这些需要和其他目的。

发明内容：

本发明尤其涉及(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯的酸式盐。

在一个方面，本发明提供(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯的酸式盐，该酸式盐选自：

(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯磷酸盐(磷酸盐)；

(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯草酸盐(草酸盐)；

(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯琥珀酸盐(琥珀酸盐)；

(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯柠檬酸盐(柠檬酸盐)；

或其溶剂化物或水合物。

在某些方面，本发明的(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯的酸式盐可以是溶剂化形式。溶剂化形式的实例包括但不限于与乙醇、四氢呋喃、二乙醚、丙酮和/或水(即水合物)形成的溶剂化物。因此，在本发明的上下文中，术语“溶剂化物”包括水合物。

另一方面，本发明提供(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯酒石酸盐(酒石酸盐)，或其溶剂化物或水合物，其XRD图谱包括在约4.73和20.65°2θ±0.2°2θ处的峰。

在又一方面，本发明提供(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯富马酸盐(富马酸盐)，或其溶剂化物或水合物，其XRD图谱包括在约5.03、23.59和29.02°2θ±0.2°2θ处的峰。

在某些方面，本发明的(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯酯的酸式盐可以是基本上结晶的或无定形的。盐的结晶或无定形结构中的溶剂分子的数目不受限制，并且例如可以为每摩尔(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯酯约0.1至约7摩尔溶剂。

在本发明的另一方面，(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)(苯氧基)磷酰氧基)甲基新戊酸酯酯的酸式盐可以是去溶剂化形式。