[发明专利]外消旋3-烷基哌啶-羧酸乙酯的旋光异构体的分离方法

说明书

本发明的主题是用拆分剂(II)(‑)‑2,3:4,5‑二‑O‑亚异丙基‑2‑酮基‑L‑古洛糖酸(下文称为：双丙酮‑L‑酮基古洛糖酸)分离外消旋式rac‑I的3‑烷基哌啶‑3‑羧酸乙酯的旋光异构体的方法。

发明领域

本发明的主题是用拆分剂(II)(-)-2,3:4,5-二-O-亚异丙基-2-酮基-L-古洛糖酸(此后称为：双丙酮-L-酮基古洛糖酸)分离式(rac-I)外消旋3-烷基哌啶-3-羧酸乙酯的旋光异构体的方法。外消旋化合物和拆分剂的结构式能够参见图1，其中式rac-I中的R意指C1-C3碳链长的普通(直链)或支化的烷基，特别是甲基-(rac-Ia，R＝Me)，乙基-(rac-Ib，R＝Et)或异丙基(rac-Ic，R＝iPr)。

发明背景

C3-位不具有烷基取代基的母体化合物六氢烟酸乙酯(rac-Id，R＝H)及其旋光异构体是合成具备治疗效果的化合物所广泛使用的中间体。该结构单元包含在例如不同的双重效果Xa因子/凝血酶抑制剂化合物(U.Trstenjak,J.Ilas,D.Kikelj:Med.Chem.Commun.,2014,5,197-202)，胆碱能激动剂(S.H.Zorn,R.S.Duman,A.Giachetti,R.Micheletti,E.Giraldo,P.Krogsgaard-Larsen,S.J.Enna:Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,1987,242(1),173-178)，GABA摄取抑制剂(s.Bjorge,A.Black,H.Bockbrader,T.Chang,V.E.Gregor,S.J.Lobbestael,D.Nugiel,M.R.Pavia,L.Radulovic,T.Woolf:Drug Development Research,1990,21(3),189-193)中。

在C3-位分别含甲基-(rac-Ia，R＝Me)(例如：T.Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:US 6,362,188(2002.03.26.)专利,T.Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:PCTInt.Appl.(2000),WO 2000037458A1(2000.06.29.)专利申请)，乙基-(rac-Ib，R＝Et)(Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:PCT Int.Appl.(2000),WO 2000037458A1(2000.06.29.)专利申请,G.J.Morriello,A.A.Patchett,L.Yang:US 5,492,916A(1996.02.20.),G.J.Morriello,L.Yang,A.A.Patchett:US 5,721,250A(1998.02.24.),G.J.Morriello,A.A.Patchett,L.YangM.H.Chen,R.Nargund:WO199513069A1(1995.05.18.),T.Nagase,T.Sasaki,T.Takahashi:WO2009099086A1(2009.08.13.)专利申请)，苄基(rac-Ie，R＝Bn)(J.M.Cho,S.Ro,D.Shin,Y-L.Hyun,J.H.Lee,G.H.Yon,E.B.Choi,H.K.Lee,C.S.Pak,H.G.Cheon,S.D.Rhee,W.H.Jung,H.C.Yang,S.H.Jo,E.Lee,J.H.Im:WO2008117982A1(2008.10.02.)专利申请)的外消旋六氢烟酸乙酯衍生物也是本领域已知的。