[发明专利]嘧啶化合物及其药物用途

说明书

提供一种由式1表示的嘧啶化合物及其制备方法，以及所述嘧啶化合物用于预防或治疗癌症的药物用途。

技术领域

本发明是有关于一种新颖的嘧啶化合物、其制备方法以及所述新颖的嘧啶化合物的药物用途。

背景技术

激酶(kinase)是将高能量分子、特别是三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)的磷酸基转移至基质的反应的介质。激酶发挥如下作用：使磷酸酐键稳定化，使基质与磷酸基位于特定的位置而提高反应速度。在大部分情形下，与带有负电荷的磷酸基相互作用表现出的过渡状态藉由带有正电荷的周边的氨基酸而于静电方面稳定化，并且一部分激酶可以利用金属辅助因子与磷酸基配位。

激酶可根据基质与特性而分为蛋白激酶、脂质激酶和碳水化合物激酶等各种群组。蛋白质、脂质或碳水化合物的活性、反应性、与其他分子键合的能力等会根据磷酸化状态而发生变化。激酶影响细胞内的信号传导并调节细胞内部的复杂的生物机制。某些分子可藉由磷酸化而强化或降低活性，并可以控制与其他分子相互作用的能力。因为多种激酶根据环境条件或信号而进行反应，故而细胞可藉由激酶而视情况控制细胞内的分子。因此，激酶对细胞的生长、分化、增殖、存活、物质代谢、信号传导、细胞输送、分泌及除此之外的许多细胞反应路径发挥非常重要的作用。

激酶已被发现于包括细菌、真菌、昆虫、哺乳类动物的各种物种中，迄今为止于人体中已发现500个以上的激酶。

蛋白激酶(Protein Kinase)可增加或减少蛋白质的活性，成为稳定化或分解的标记，使蛋白质位于特定的细胞区间，或启动或阻挠蛋白质与其他蛋白质的相互作用。已知蛋白激酶占据整体激酶的大部分并被认为是重要的研究对象。蛋白激酶不仅与磷酸分解酶一并发挥细胞信号传导作用，而且发挥蛋白质及酶的调节作用。尽管细胞蛋白质为多个共价键的对象，但并没有许多这些可逆性的键，例如磷酸化反应。因此，可说明为蛋白质的磷酸化具有调节功能。蛋白激酶可经常具有多种基质，偶尔亦可为特定蛋白质于一个以上的激酶中作为基质而发挥作用。由于此种原因，蛋白激酶使用调节其本身的活性的因子来命名。例如，钙调蛋白相关性蛋白激酶受钙调蛋白的调节。在一些情形下，激酶亦可分为亚组。例如，第1型及第2型环状单磷酸腺苷(Adenosine monophosphate，AMP)相关性蛋白激酶包括相同的酶亚单位，但它们结合于环状AMP的其他调节亚单位则彼此不同。

蛋白激酶作为促进位于蛋白质的酪氨酸、丝胺酸及苏胺酸残基的羟基的磷酸化的酶，在诱导细胞的生长、分化及增殖的生长因子的信号传导中发挥重要的作用(Melnikova,I.等人，自然综述：药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)，3(2004),993)，并且据报道癌细胞中特定激酶的异常表达或突变较为频繁。

作为细胞识别外部刺激的方法中的一种为藉由作为处于细胞膜的受体的酪氨酸激酶实现的识别。酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)包括暴露于细胞外部的细胞外部分、暴露于细胞内细胞质的细胞内部分、及通过位于上述细胞外部分与细胞内部分之间的质膜的跨膜部分。受体的细胞外部分是键合特定配体的部分，并且细胞内部分执行将藉由配体而活化的受体的活性信号传导至细胞内的功能。酪氨酸蛋白激酶受体于暴露于细胞内的C-末端部位存在具有酪氨酸激酶活性的区域，因此当特定配体附接细胞外部分时，则暴露于受体蛋白质的细胞质部分的C-末端的酪氨酸激酶区域的激酶酵素被活化，并且两个RTK交叉磷酸化相邻RTK的C-末端处的酪氨酸。如上所述的酪氨酸的磷酸化过程是将与细胞外的刺激相应的信号传导至细胞内的最重要的过程。已知有多种利用此种机制将细胞外刺激传导至细胞内的具有酪氨酸激酶活性的受体。作为代表性的示例，可列举SRC、EGFR、IRIGFR、c-fms、VEGFR、FGFR、AXL、CLK2、NUAK1等。