[发明专利]一种他达拉非肠溶片剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种他达拉非肠溶片剂，所述的肠溶片剂由片芯和肠溶包衣层组成，所述的片芯由下表列举的原辅料组分制备而成，并且主药他达拉非被预粉碎至粒径D₉₀为5μm～50μm，与粒径D₉₀在50μm以下的稀释剂先进行混合形成组合物，各种辅料都预先过60‑100目筛；所述肠溶包衣层由醋酸纤维素肽酸酯、聚丙烯酸树脂、肠溶配方中的一种或几种制备而成。本发明提供了一种他达拉非肠溶片剂的制备方法，通过已粉碎的他达拉非与稀释剂的反复研磨过筛混合、分步预混以及原辅料的粒径控制，很好地解决了颗粒的混合均一性问题。本发明提供的他达拉非肠溶片剂，有效改善了药物的生物利用度，提供了延迟释放作用，使患者更加持久，适用于勃起功能障碍及早泄的治疗。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种他达拉非肠溶片剂的制备方法。

背景技术

他达拉非(Tadalafil，CAS:171596-29-5)是一种新型的口服磷酸二脂酶5(PDE5)的可逆的选择性抑制剂。他达拉非的分子式为C₂₂H₁₉N₃O₄，分子量为389.41。他达拉非几乎不溶于水，微溶于乙醇，溶于DMSO。性状为白色晶体，无吸湿性，熔点为302℃。由美国礼来公司研发，2009至2011年，FDA先后批准了其用于勃起功能障碍、肺动脉高压(PAH)，良性前列腺增生(BPH)的治疗。

专利CN101500572A中提到，在美国专利NO.6841167中报道，他达拉非在25℃水中的溶解度约为2μg/ml，即几乎不溶于水。一般来说，水溶性差的药物，其制成的药物制剂表现出较低的溶出度和生物利用度。因此，在不改变其化合物药理性质的前提下，改善其水溶解性和溶出度至关重要。

因为他达拉非水溶性差的这个缺点，所以需要将其粒径降低，目前普遍的做法是降低其粒径到10μm以下甚至更低，这又产生了一个新问题，即无论是否为湿法制粒工艺，在制剂工艺的混合阶段，所使用的进口或国产的辅料，其粒径很难与如此小粒径的原料相匹配。辅料的粒径偏大容易导致混合上的不均匀，以至于制剂产品的含量均匀度变差。

目前已上市的他达拉非制剂均为普通片剂，存在服药后药物在体内滞留的时间短，吸收、分布不均匀，生物利用度不高，不良反应多，疗效不显著等问题。

发明人经过大量实验发现，他达拉非在强酸(如0.1mol/L盐酸水溶液)中存在不稳定易降解。因此普通片剂在服药后，他达拉非在胃部被胃液破坏，从而降低了药效导致生物利用度低。

肠溶片是指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂，其目的有为防止原料药在胃内分解失效或控制原料药在肠道内定位释放。

所以进一步研发解决上述问题是十分必要的，发明人为此开展了肠溶剂型可行性的研究。

发明内容

为了克服以上现有技术中的问题，本发明提供了一种他达拉非肠溶片剂，有效改善了药物的生物利用度，提供了延迟释放作用，使患者更加持久，适用于勃起功能障碍及早泄的治疗。

本发明的第二个目的是提供一种他达拉非肠溶片剂的制备方法，该方法有效地提高了的颗粒的混合均一性，进而保证了片剂的均匀度，工艺简单，产品质量可控、重现性和稳定性好，适合工业化大生产。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一方面，本发明提供了一种他达拉非肠溶片剂，所述的肠溶片剂由片芯和肠溶包衣层组成，所述的片芯由下表列举的原辅料组分制备而成，并且主药他达拉非被预粉碎至粒径D₉₀为5μm～50μm，与粒径D₉₀在50μm以下的稀释剂先进行混合形成组合物，各种辅料都预先过60-100目筛，所述片芯中各组分的含量以质量百分含量表示；所述肠溶包衣层由醋酸纤维素肽酸酯、聚丙烯酸树脂、肠溶配方中的一种或几种制备而成；