[发明专利]一种S-(+)盐酸度洛西汀中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种化合物式B的制备方法，所述制备方法包括将式A化合物溶于溶剂中，通过还原剂作用发生反应。所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂。进一步的，反应在络合物二茂铁参与下还原得到式B的化合物ee值高达98％以上；本发明提供的制备方法简易可行，无需拆分或手性催化诱导，产品收率及手性纯度高，适用于S‑(+)‑盐酸度洛西汀的工业化生产。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种S-(+)盐酸度洛西汀手性中间体制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)是Eli Lilly公司研制的一种选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂，能够抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症，以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。盐酸度洛西汀也能作用于尿道中的5-羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。盐酸度洛西汀为口服肠溶胶囊制剂，2004年8月首次在美国获得批准后，现已在70余个国家上市，是近年世界范围内销售额增长最快的药物之一。

现有技术中对盐酸度洛西汀及其中间体的合成进行了较多的研究，其中较为常用的方法有三种：

1)EP0650965B1公开了一种盐酸度洛西汀的合成方法，该方法以化合物1为起始原料，经硼氢化钠还原，得到化合物2的消旋体，经过拆分剂(如S-(+)扁桃酸)拆分得到，化合物2，再经过与1-氟萘对接，去甲基化等反应得到度洛西汀。

通过上述方法合成得到的化合物2及(盐酸)度洛西汀虽然手性含量可以保证，但是拆分会产生大量的R-异构体，收率较低，并且在环境保护趋紧张的今天，该工艺的生产成本因高昂的废固处理费而变的难以接受，因此并无太大优势。

2)高等学校化学学报.2011.10(32)：2331-2334公开了一种金属催化的转移氢化的合成方法，2-乙酰基噻吩还原胺化得到化合物6，通过与氯甲酸乙酯反应得到化合物7，在手性催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)[英文缩写为：(S,S)-TsDPEN-Ru(II)]，甲酸及三乙胺存在的条件下反应得到化合物7，进一步经脱保护，醚化得到度洛西汀。

通过上述方法生产的的S构型化合物8手性纯度达95％左右，但手性诱导杂质较多，导致化合物8收率不高，使用的手性催化剂及贵金属Ru价格昂贵，导致生产成本居高不下，同时金属催化剂还会残留以至药物中元素杂质不能符合ICH指导原则的要求。

3)CN102532097 A公开了一种以(R)-(+)-α,α-二芳基脯氨醇作为催化剂，以硼氢化钠作为还原剂不对称合成(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的方法，进一步的进行度洛西汀的合成。

通过上述方法生产的的化合物2收率低，手性纯度不高于98％，无法直接满足药品直接使用的要求，只能通过上1-氟萘后得到化合物3再结晶的方式最终得到手性纯度符合ICH要求的药品。

并且此方法仍然需要使用到手性催化剂作为诱导，加大生产损耗，并且手性催化剂的质量与产品手性纯度有直接的影响。

结合现有的技术，仍然需要一种方法制备高收率、高手性纯度的盐酸度洛西汀中间体的方法，以降低生产成本，提高生产效率，减少产品杂质研究难度，使其更适应药品的生产。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提出一种可以直接还原得到高手性纯盐酸度洛西汀中间体的方法。

具体的，制备方法如下：