[发明专利]PEG化树枝状大分子药物载体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种PEG化树枝状大分子药物载体的制备方法：使三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和乙二胺在冰水浴下混合，在保护气氛下于有机溶剂中交替反应，反应温度为25‑60℃，得到以乙二胺为核的端氨基树枝状大分子或以三羟甲基丙烷三丙烯酸酯为核的端丙烯酸酯基树枝状大分子；将PEG、对硝基苯基氯甲酸酯和三乙胺溶于有机溶剂，然后在20‑30℃下反应，反应完全后得到PEG化对硝基苯基碳酸酯；将以乙二胺为核的端氨基树枝状大分子或以三羟甲基丙烷三丙烯酸酯为核的端丙烯酸酯基树枝状大分子与PEG化对硝基苯基碳酸酯在有机溶剂中反应，反应温度为20‑30℃。本发明的方法操作容易、产率高、成本低，所制备的药物载体对难溶于水的药物具有优异的载药性能。

技术领域

本发明涉及树枝状大分子合成技术及药物载体技术领域，尤其涉及一种PEG化树枝状大分子药物载体及其制备方法。

背景技术

近年来，利用纳米药物输送系统(NDDSs)来增强抗肿瘤药物在体内的药效被越来越多的研究者认可，使其成为一种新型的载药系统。NDDSs能够增加生物膜透过性、脂溶性药物的溶解度，不仅具有稳定性好、使药物靶向递送至肿瘤部位并缓慢释放的优势，同时也减少了给药剂量、给药次数以及对其他脏器的损害，应用前景广阔。NDDSs纳米载体类型多样，包括脂质体、聚合物纳米粒、聚合物胶束、碳纳米管、固体脂质纳米粒、囊泡及树枝状聚合物等。其中，由于聚合物纳米材料具有稳定性好、靶向性配体修饰降低体内非特异性分布、增加药物在肿瘤组织的浓度等优点，其受到高度关注。并且聚合物纳米材料利用两亲性聚合物自聚集的特点，形成了核壳结构纳米粒包载难溶性抗癌药物的方式来提高药物溶解性、增强抗癌效率。该领域的研究与应用越来越多，证明了独特的优势。

聚合物纳米粒(PNPs)是一种亚微粒(＜1000nm)大小的分散系统，可由不同结构线性、二嵌段、三嵌段、交联、星形或树枝状聚合物制成或由单体聚合而成。另外，一些天然材料如白蛋白、明胶、透明质酸、壳聚糖等也被用于作为PNPs的载体材料。其中，聚酯类、聚氨基酸类、聚氰基丙烯酸烷酯等是较为常用的载体材料，此类载体材料具有两亲性的特点。由于两亲性聚合物载体材料分子中同时具有亲水基团和疏水基团，在水溶液中亲、疏水链溶解性差异导致两亲性自组装形成核壳结构的纳米粒：亲水链形成纳米粒的外壳，疏水链形成内核。内核作为难溶性药物的储库，使药物溶解度增加，同时由于外壳亲水链的修饰，纳米粒能够躲避网状内皮系统(RES)的识别和吞噬，实现血液系统长循环。但聚合物药物载体的稳定性在很大程度上限制了它的实际应用，尤其是在载体形成过程中，当聚合物浓度低于临界浓度时，药物载体本身的稀释将严重影响其载药效果。纳米粒表面通过物理吸附、共价键结合、层层沉积等方式用聚合物或其他生物性配体进行修饰，修饰的程度往往取决于表面分子的密度和构象，而这些都影响着纳米粒在生物微环境中的行为。为了提高聚合物所形成的药物载体稳定性及超分子纳米结构的完整性，以便于它们在生物环境中更好地应用，人们一直致力于研究稳定的载体结构，因为稳定的载体结构不仅具有渗透性强，增容效果好等优点，还具有独立完整的结构，它的特殊结构和性质决定了它在多个领域具有广泛应用价值。