[发明专利]具有抑制病毒复制活性的核苷氨基磷酸酯类似物、制备方法及其药物用途

说明书

本发明公开了一组具有抑制病毒复制活性的核苷氨基磷酸酯类似物、制备方法及其药物用途。本发明公开的新型核苷氨基磷酸酯类似物在抗丙肝活性方面显著优越于临床应用的索非布韦，在手性磷原子上，用烷氧羰氧基烷基或长链烷氧基烷基取代苯基，在所测细胞系中显示显著降低了细胞毒性，且生物利用度有所提高，具有非常好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一类新型的核苷氨基磷酸酯类似物的制备方法及其药物组合物和用途，特别是作为治疗丙型肝炎的用途。

背景技术

由于HCV基因组在结构和表型特征上与人黄病毒和瘟病毒相类似，将其归为黄病毒科HCV。黄病毒科家族的病毒包括至少三种不同的属：瘟病毒属(pestiviruses)，其在牛和猪中引起疾病；黄病毒属 (flavivruses)，其为诸如登革热和黄热病等疾病的主要原因；以及丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)，其唯一成员为HCV。黄病毒属包括的成员超过68个，基于血清学亲缘关系进行分组。临床症状各异并且包括发热、脑炎和出血热。全球所关注的与人类疾病有关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征病毒和日本脑炎病毒。丙型肝炎病毒是正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。

HCV药物，包括蛋白酶抑制剂、核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂以及NS5A抑制剂等。FDA批准的蛋白酶抑制剂类药物有三个： VX-950(Telaprevir)，SCH-503034(Boceprevir)和 TMC435(Simeprevir)，蛋白酶抑制剂的缺点是易产生突变、毒性大、生物利用度差，对个别的基因类型有效。

丙肝的聚合酶抑制剂通常分为核苷类和非核苷类两种。目前，临床上仅有索菲布韦一个核苷类丙肝药物被FDA批准上市，但是，由于 sofosbuvir在体内有近90％代谢为没有活性的代谢产物，需要用较大的给药剂量，丙肝患者需要接受长期治疗，随之带来的病毒耐药以及长期安全性问题不容忽视，因此，开发新的生物利用度高及更长的半衰期，药效高的HCV感染治疗药物仍是临床的迫切需求。

发明内容

本发明的目的是对核苷氨基磷酸酯类似物的结构进行更进一步的改造，得到具有更高生物利用度、更低毒性和更高抗HCV病毒活性的新型核苷氨基磷酸酯类似物，为今后深入研究与开发本发明化合物的抗病毒应用奠定基础。

为解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供了一组具有通式结构(Ia)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶，

其中，Base是B1、B2、B3、B4或B5；

这里，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自独立地是H、D、F、Cl、CH₃、NN₂或环丙氨基。

Ri是五元核糖Ri¹、Ri²或Ri³；

这里，X₂、Y₂、X₃、Y₃、Y₄各自独立地是H、F、Cl、OH、CH₃或 N₃。

Z₁＝O或C＝CH₂；

Z₂＝O或CH₂；

Z₃、Z₄各自独立地是O或S；