[发明专利]具有抑制病毒复制活性的核苷氨基磷酸酯类似物、制备方法及其药物用途

权利要求书

1.具有结构(Ia)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶，

其中，Base是B1、B2、B3、B4或B5；

这里，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自独立地是H、D、F、Cl、CH₃、NN₂或环丙氨基。

Ri是五元核糖Ri¹、Ri²或Ri³；

这里，X₂、Y₂、X₃、Y₃、Y₄各自独立地是H、F、Cl、OH、CH₃或N₃。

Z₁＝O或C＝CH₂；

Z₂＝O或CH₂；

Z₃、Z₄各自独立地是O或S；

X、Y各自独立地是H或D；

R_a＝CH₂(CH₂)_mCH₂OCH₂(CH₂)_nCH₃或CH₂AR²²；

这里，m＝0-4，n＝12-18；A＝OCOO，OCO或COO；R²²＝H或C₁-C₆烷基；

R_b＝H或CHR₆R₇；

这里，R₆＝H或C₁-C₆烷基；R₇＝H，C₁-C₆烷基，AR²²或与R₆相连形成的C₃-C₈的环；

R_c是任一天然或非天然α-氨基酸的侧链。

2.如权利要求1所述的化合物(Ia)，其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于，优选m＝1，n＝14的组合或m＝0，n＝16的组合；优选A＝OCOO；R²²优选异丙基、异丁基、新戊基；R_b优选异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基；R_c优选甲基或苯甲基。

3.如权利要求1-2所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于，磷原子为手性原子，优选其单一构型S_(P)构型或R_(P)构型或S_(P)构型与R_(P)构型任一比例的混合物。

4.如权利要求1-3所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于，又优选下列结构式的化合物：

5.一种制备权利要求1-4所述的核苷氨基磷酸酯类似物的方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：

这里：Base、Ri、X，Y，R_a，R_b、R_c定义同权利要求1。

在碱性条件下，R_aOH与三氯氧磷反应后，加入氨基酸酯反应，再加入五氟苯酚反应得到化合物FA3-2和FA3-1；在低温条件下，化合物FA3-2或FA3-1与核苷反应，分别得到化合物NA3-1或NA3-2。