[发明专利]一种乙醛脱氢酶2的激动剂

说明书

本发明公开了乙醛脱氢酶2的激动剂—厚朴酚，同时，本发明还提供了厚朴酚在制备ALDH2激动剂，厚朴酚可以提高ALDH2的活性。

技术领域

本发明涉及一种激动剂，尤其是一种乙醛脱氢酶2的激动剂。

背景技术

乙醛脱氢酶2(Aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)是线粒体中一个关键的生物酶，ALDH2是乙醇分解的重要酶，能分解4-羟基壬烯醛，具有抗心肌细胞氧自由基伤害、减少细胞死亡的作用，在多种心血管疾病中均发挥着不同的作用：①ALDH2与心力衰竭：心肌细胞氧自由基伤害和死亡是引起心衰的关键因素。ALDH2可以直接对醛类物质进行解毒和清除，缓解醛类物质对心肌细胞的毒害作用，还能调控功能失调或受损的线粒体发生自噬作用，减少ROS释放对心肌细胞的氧化损伤。②ALDH2与高血压：ALDH2是硝酸甘油在体内代谢的重要酶，其能将硝酸甘油代谢为二硝酸甘油及NO，NO能经由各种通路起到扩张血管作用，二硝酸甘油能提高血管壁的弹力和扩张性，有利于解决老年纯粹性收缩期脉压升高的问题。③ALDH2与冠心病：研究发现，ALDH2变异型易导致冠脉血流缓慢、产生凝血块、加大突发性心梗发生率。此外，乙醇的分解物乙醛和脂质醇可因为产生蛋白副产物导致动脉粥样硬化血管伤害，而ALDH2可使乙醛分解来产生作用。④ALDH2与心肌纤维化：ALDH2降低I、III型蛋白的表达，减少心肌细胞外基质胶原的沉积，对保持心脏舒缩功能及正常构造具有重要意义。

ALDH2不仅具有抗氧化的作用，保护心肌细胞，而且还能降低胶原蛋白的分泌，改善心肌纤维化。此外，我们的实验证实，ALDH2活性升高介导着β-catenin、磷酸化GSK-3β、Wnt-1和WISP-1水平的降低，下调胶原蛋白I、III的基因表达，减少胶原蛋白的生成及沉积。说明ALDH2在调控Wnt/β-catenin通路中起着关键的功能。Wnt/β-catenin信号通路是一个典型的通路，在生长、分化、代谢和干细胞维系等各种生理过程中位于关键的位置，更干预许多脏器纤维化的进展，如肾、肝、肺、皮肤、心脏等。因此，对于ALDH2活性及药理研究是目前抗心肌纤维化治疗的新靶点。

厚朴酚(Magnolol，Mag)是厚朴的主要成分之一。厚朴作为一种常用中药，具有燥湿行气、消积、平喘的作用，传统主要用于治疗湿阻中焦、肠胃积滞、痰饮喘咳等病证。《本草纲目》提到厚朴“治肺气胀满，膨而喘咳”，故临床上治疗“胸痹”、“痰饮”、“喘证”、“水肿”等证时，常加入厚朴理气燥湿，行气宽胸，如茯苓厚朴汤、厚朴七物汤、苏子降气汤等。现代药理证实，厚朴具有抑菌、杀病毒、防氧化、抗肿瘤、缓解哮喘等多种药理学作用。现代研究表明，厚朴酚具有保护心血管的作用，特别是缺血/再灌注损害导致的心肌细胞损害及死亡。其具体作用如下：①厚朴酚的抗氧化作用：现代研究提示，厚朴酚可以抑制脂质过氧化过程，还能提高内源性抗氧化酶SOD活血而减轻氧自由基对细胞组织的损伤。②厚朴酚的抗炎作用：动物实验表明，厚朴酚具有抑制中性粒细胞沉积和修复左室增厚部分作用。③厚朴酚对心血管的作用：厚朴酚可以促进冠脉舒张、抑制心肌细胞凋亡和抑制血管平滑肌细胞的增生。厚朴酚通过降低ERKI/2的活性，从而抑制由肿瘤坏死因子(TNF)-α引起的血管平滑肌细胞增生，预防再血管狭窄。④厚朴酚的抗心脏纤维化作用：有学者认为，厚朴酚是通过抑制ERKI/2活化和调控Bcl-xl蛋白，减轻缺血/再灌注区域的心脏纤维化改变。目前未见厚朴酚是一种ALDH2激动剂或者厚朴酚具有激活ALDH2作用的报道。

发明内容

本申请的发明人在研究厚朴酚的作用机制的过程中，意外地发现厚朴酚具有激活ALDH2的作用，进而表明，厚朴酚具有成为激活ALDH2激动剂药物的巨大潜力。

基于上述发现，本发明提供了以下技术方案：

一种乙醛脱氢酶2的激动剂，所述激动剂为厚朴酚。需要说明的是，厚朴酚是天然的中药成分，毒性较低，由此，厚朴酚具有作为一种天然的ALDH2激动剂运用于临床的潜力。