[发明专利]基质金属蛋白酶抑制性多肽金纳米颗粒组合物及其应用、制备方法

说明书

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体的是一种基质金属蛋白酶抑制性多肽金纳米颗粒组合物，其特征在于所述的组合物为基质金属蛋白酶‑2/9抑制性多肽与金纳米颗粒连接形成；其中所述的组合物由如下步骤制备而成：氯金酸溶液和多肽溶液混合，搅拌均匀；在上述混合溶液中加入硼氢化钠溶液，在冰水浴下避光搅拌；将反应产物溶液经透析去除未参与反应的多肽和其他副产物，得到多肽纳米粒组合物溶液，再经冷冻干燥得到组合物。本发明制备的纳米粒稳定性高，药物活性好。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种能够抑制基质金属蛋白酶-2/9的多肽纳米粒组合物及其制备方法。

背景技术

随着生物医药技术的发展，越来越多的多肽蛋白药物得到研究开发并应用于临床，同时也给药物制剂带来新挑战。由于多肽和蛋白药物的不稳定和易变质，将其制成稳定、安全和高效的药物制剂是一项复杂艰巨的工作。目前对于多肽蛋白药物的给药系统进行了大量的研究，已有用于不同的给药途径的多种新型给药系统见于报道。

一、肿瘤转移

据世界卫生组织(WHO)报道，肿瘤是发病和死亡的主要原因，2015年导致880万人死亡，预计今后20年新发病例数将增加约70％，从全球情况看，近1/6的死亡由肿瘤造成。研究发现，肿瘤转移是90％的肿瘤病人死亡的原因，是肿瘤临床治疗中的世界性难题。肿瘤侵袭转移是恶性肿瘤的重要生物学特征.大多数肿瘤患者并非死于原发性肿瘤而是死于转移性肿瘤。肿瘤的转移是一系列因素、基因相互关联作用的多步骤的多阶段过程，其基本过程为：1)脉管新生：原发灶肿瘤细胞大量增殖，新生血管生长；2)细胞外基质降解：肿瘤细胞通过分泌各种酶类降解细胞外基质，消除了肿瘤周围的屏障，其中最重要的酶类是基质金属蛋白酶；3)原发肿瘤细胞脱落：肿瘤细胞从原发灶脱落；4)肿瘤细胞内渗血管或淋巴管：脱落的肿瘤细胞，侵袭基底膜，进而内渗到血管或淋巴管；5)循环、生存：少数肿瘤细胞能够在循环系统中存活，随血流、淋巴流迁移到另一远隔部位或器官；6)侵袭转移的肿瘤细胞通过与靶器官的内皮和基底膜发生黏附，形成微小转移灶，细胞增殖并产生新的血管，进而形成继发性转移瘤，肿瘤细胞可以再侵袭和转移。

细胞外基质在肿瘤细胞侵袭转移中起关键作用，肿瘤细胞与其生存的宿主组织基质外环境的平衡性是肿瘤转移的关键因素。在参与肿瘤细胞的侵袭转移调控过程中，蛋白水解酶(proteases)扮演了重要的角色，尤其是细胞外的蛋白质水解酶，因为它们直接参与了肿瘤细胞与周围基质细胞和基质成份之间的酶解作用，改变了它们固有的平衡状态，导致了肿瘤细胞的恶化，例如金属蛋白酶、尿激酶、Furin蛋白酶等。其中，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是降解细胞外基质的重要酶类，在多种肿瘤中均存在高表达，且与肿瘤的侵袭和转移密切相关，通过多种机制影响肿瘤的增殖、迁移和侵袭[5]，在肿瘤治疗方面是一大研究热点。鉴于此，寻找和研发有效的具有抗肿瘤转移作用的药物将是降低肿瘤病死率的重要策略。

肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程，基质金属蛋白酶在此过程中发挥着非常重要的作用，是肿瘤侵袭转移过程中最重要的调控分子之一。若能以此为靶点，研制出可抑制肿瘤转移的基质金属蛋白酶抑制剂(MMP inhibitors，MMPIs)，将具有巨大的社会意义和经济价值。

二、基质金属蛋白酶

1基质金属蛋白酶

MMPs是一类锌离子和钙离子依赖的蛋白水解酶，可以催化细胞外基质的水解。MMPs和组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs)一起调控细胞外基质的降解，调控机制的不平衡会使细胞外基质过度降解，导致一系列疾病如肺气肿、多发性硬化症、关节炎、牙周炎和肿瘤的侵袭转移等。传统抗肿瘤药物的研究，强调利用药物直接杀死肿瘤细胞，而肿瘤的转移才是导致肿瘤患者死亡的主要原因。细胞外基质和基底膜的降解是肿瘤侵袭和转移的关键环节，MMPs是目前已知能降解细胞外基质的重要酶类。因此，MMPs是肿瘤治疗的新靶点，开发能抑制MMPs生成和活性的药物有助于抑制肿瘤的进程，提高肿瘤治疗效果。