[发明专利]一种赖诺普利二聚物的制备方法、其中间体及制备方法

说明书

本发明公开了一种赖诺普利二聚物的制备方法、其中间体及制备方法。本发明提供了一种如式I所示的赖诺普利二聚物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在水和有机溶剂1中，在碱性试剂1存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到如式I所示的赖诺普利二聚物即可；所述的碱性试剂1为碱金属氢氧化物。采用本发明提供的如式II所示的化合物中间体及制备方法，可大量制备得到赖诺普利杂质J，从而可建立赖诺普利质量控制的分析方法，提高临床应用的安全性和有效性。

技术领域

本发明涉及一种赖诺普利二聚物的制备方法、其中间体及制备方法。

背景技术

赖诺普利(Lisinopril)为口服ACE抑制剂，可单用或与其他药物合用治疗各种程度的高血压病和肾性高血压，也可单用或与利尿药和洋地黄合用治疗充血性心衰。

研究发现，赖诺普利的HPLC杂质谱中，保留时间35min左右有一杂质峰，和原有报道的杂质均不吻合，随着样品加热时间延长，该杂质会增加。

液质联用研究显示，该化合物分子量为695，根据分子量推测为两分子赖诺普利受热缩合同时脱去一分子脯氨酸，得到如下结构：

在2018.6.25公开的最新欧洲药典论坛中，此化合物命名为赖诺普利杂质J。目前，由于该赖诺普利杂质J化合物的制备未见专利及文献报道，也没有标准品提供，对于该杂质的药理毒理无法进行进一步的研究，对于赖诺普利产品中该杂质的含量及检测方法也缺少更精确合理的标准。因此，本领域急需大量提供该杂质的标准品，以便进一步研究，不断提高赖诺普利的质量研究水平。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的赖诺普利杂质J缺少高效的制备方法，不能大量提供的技术缺陷，而提供了一种赖诺普利二聚物的制备方法、其中间体及制备方法。通过本发明提供的中间体及制备方法，可大量制备得到赖诺普利杂质J，从而可建立赖诺普利质量控制的分析方法，提高临床应用的安全性和有效性。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

本发明提供了一种如式I所示的赖诺普利二聚物的制备方法，其包括如下步骤：在水和有机溶剂1中，在碱性试剂1存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到如式I所示的赖诺普利二聚物即可；所述的碱性试剂1为碱金属氢氧化物；

本发明中，所述的有机溶剂1可为与水互溶的有机溶剂，较佳地为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种)、环醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)和酮类溶剂(例如丙酮和/或丁酮)中的一种或多种，更佳地为醇类溶剂。

所述的水与所述的有机溶剂1的体积比较佳地为2:1～5:1(例如2.4:1)。

所述的如式II所示的化合物与所述的有机溶剂1的质量体积比较佳地为0.05g/mL～0.50g/mL(例如0.25g/mL～0.45g/mL)。

所述的碱性试剂1较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。

所述的碱性试剂1较佳地与所述的水形成水溶液；所述的水溶液中，所述碱性试剂1的摩尔体积浓度较佳地为0.5mol/L～2.0mol/L(例如1mol/L)。

所述的碱性试剂1与所述的如式II所示的化合物的摩尔比较佳地为2:1～10:1(例如8:1～9.5:1)。

所述的脱保护基反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，本发明中较佳地为50℃～100℃(例如70℃～80℃)。

所述脱保护基反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的如式II所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。