[发明专利]一种吲哚布芬晶型的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体公开了一种吲哚布芬晶型的制备方法，该方法通过将吲哚布芬粗品溶解于极性溶剂中，通过控制降温速度及养晶温度来形成特定晶型。该方法操作简单，安全环保，成本低，适合工业化生产；且所得晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存。

技术领域

本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种吲哚布芬晶型的制备方法。

背景技术

吲哚布芬是由美国辉瑞公司研发的一种外消旋体混合物，由意大利FarmfaliaCarlo Erba S、P、A首先研制成功，并于1984年8月在意大利(ICH成员国)首先上市。吲哚布芬作为新一代强效抗血小板聚集药物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。它可使外周血管病变患者及间歇性跛行患者的微循环参数和行走距离明显改善。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。

专利PL172906B1公开了吲哚布芬化合物的两种结晶形式，其中一种结晶形式为通过异丙醇冷却结晶得到的晶型1，熔点：183.3-184.9℃，该晶型的红外光谱图在2965、1725、1646、1606、1515、1470、1397、1178、741cm^-1处具有特征峰。经试验发现其具有结晶度低、颗粒小、流动性差、粘附性强的缺陷。

另一种结晶形式为通过甲醇冷却结晶得到的晶型，熔点：180～182℃，该晶型的红外谱图在1723、1707、1690、1646cm^-1处具有特征峰，该晶型经试验发现其为甲醇溶剂化合物，具有溶剂毒性的缺陷。

中国发明专利CN 106397298A，公开了含吲哚布芬的药物组合物和用途，将吲哚布芬粗品加入到溶剂中，超声溶清，置于室温～60℃挥发得到晶型A；吲哚布芬粗品加入到极性溶剂中，超声溶清，搅拌条件下滴加抗溶剂，滴加时间30～60min，析晶，减压抽滤、干燥得到晶型B；该发明还公开了一种晶型C，但根据该专利公开的制备方法无法得到稳定的晶型C。

固体化学药物多属于分子晶体，其晶格能差较小，不同晶型间容易发生转变。在药物或制剂的生产制备过程中，许多因素会影响导致药物晶型的转变。转晶与结晶不同，转晶是固体物质从一种晶型转变为另外一种晶型的过程，而结晶可以用于化学纯化，也可以用于晶型物质制备。影响药物晶型转晶的途径主要有研磨转晶、溶剂转晶、温度转晶、压力转晶、湿度转晶、金属离子转晶、熔融转晶、升华转晶、混悬转晶、浓度转晶等。作为晶型药物物质，应具有良好的晶型稳定性，应保证在正常状态下不易发生转晶现象。

本专利中发明人经过多次研究，探索到一种稳定制备吲哚布芬晶型C的方法，通过研究发现，该晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存，在生产、包装、储存、有效期限内并未发生转晶现象，并且制备及纯化方法简单。

发明内容：

针对现有技术的不足，本发明提供了一种吲哚布芬晶型C的制备方法，该方法通过将吲哚布芬溶解于极性溶剂中，通过控制降温速度来形成特定晶型。该方法操作简单，成本低，且所得晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存，适合工业化生产。另外通过测定原研制剂晶型，证明本发明制备的晶型C与原研制剂晶型一致，这就为后期通过此晶型制备的制剂通过一致性评价提供了先决条件。

本发明公开了一种吲哚布芬晶型C，所述晶型C通过X-射线粉末衍射，具有以2θ°±0.2°标识的X射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：12.9、16.3、17.3、17.5、19.8、23.9。

优选的，所述晶型C通过X-射线粉末衍射，具有以2θ°±0.2°标识的X射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：8.9、12.9、13.9、16.3、17.3、17.5、19.8、23.9、24.7。