[发明专利]一种介孔二氧化硅药物递送系统及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种光热和还原响应的介孔二氧化硅药物递送系统及其应用。具体涉及由光热材料聚多巴胺(PDA)包覆的二硫键连接的介孔二氧化硅载药体系的构建及其应用。本发明通过PDA包覆二硫键接枝的介孔二氧化硅纳米粒(MSN‑SS‑PDA)利用二硫键将PDA共价接枝于介孔二氧化硅表面，并利用氧化‑聚合法将PDA包覆在最外层，制得的具备近红外光照射下的热疗和还原与pH双重响应型释药能力的纳米药物递送系统。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种光热和还原响应的介孔二氧化硅药物递送系统及其应用。具体涉及由光热材料聚多巴胺(PDA)包覆的二硫键连接的介孔二氧化硅载药体系的构建及其应用。所述的介孔二氧化硅药物递送系统可以作为新型化疗和光热治疗结合的刺激响应型药物递送系统。

背景技术

恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重的疾病。传统疗法仅限于肿瘤切除，化疗和放疗，然而，高复发率，浸润性生长，多药耐药性(MDR)和高转移率使得传统治疗对高达80％的患者无用。而且，对正常细胞的毒副作用和过早药物释放导致生物利用度的低下在很大程度上限制了常规治疗。

如何减少药物的提前释放，并且在达到靶部位后，根据靶部位的生理特点来控制药物的释放已成为近年来药剂学研究的热点之一。利用靶部位特殊的生理特点，设计的环境响应型递送系统，不仅可以增加药物在病灶组织的浓度，还可以降低给药剂量，减少抗癌药物对正常组织的毒副作用。根据外界刺激条件的不同，可设计具有还原响应、pH响应、酶响应和光响应等不同性质的环境响应型递送系统，其中还原和pH响应目前应用的最为广泛。谷胱甘肽(GSH)是细胞内含量比较丰富的还原剂，据有关文献报道其在细胞内的浓度高达2-10mmol·L^-1，而细胞外的浓度低至2-20μmol·L^-1，故GSH在细胞内的浓度为细胞外浓度的100-1000倍。另外，肿瘤组织中的缺氧状态和GSH的浓度是正常细胞的3-4倍，这为还原响应型给药系统针对性治疗恶性肿瘤提供优势。由于二硫键在血液中可以稳定存在，而在高浓度的GSH作用下易发生断裂，可据此设计还原敏感型药物递送系统。pH是体内存在的另一个重要的刺激。血液和正常组织的pH约为7.4，而一些病灶组织(如炎症和肿瘤组织)的pH略低。此外，肿瘤细胞中的内涵体和溶酶体的pH可达到4.5-5.0。根据体内这些pH的差异，可设计pH响应型的药物递送系统。虽然刺激响应型药物递送系统可以有效地控制药物的提前释放，从而降低药物的毒副作用，但对于大部分的体系，其复杂的分子设计使得其制备过程，重现性以及质量保障都异常困难，而且体系的载药量较低，长期稳定性较差，使其很难投入应用，很多都还只能停留在概念层面上。因此，寻找适宜的能够满足临床用药剂量要求的载药量，且载药系统稳定及疗效显著的药物递送系统是药剂学研究领域的热点与难点。

无机介孔材料的出现，为纳米给药系统的研发开辟了蹊径。国际理论和应用化学联合会(IUPAC)定义，根据孔径的尺寸，多孔材料可被分为3类：孔径小于2nm的为微孔材料，孔径大于50nm的为大孔材料，介于2～50nm的为介孔材料。介孔材料除具有稳定性、生物惰性、粒径均一有序等特点，Vallet-Regi等于2001年率先报道了以介孔分子筛作为药物载体的研究，开辟了介孔材料在医药领域的应用研究。这一报道很快引起介孔材料和医药领域研究者的关注。在众多的纳米无机多孔载体中，介孔二氧化硅具有作为难溶性药物载体的独特优势：①较大的比表面积和孔体积，可以有效提高载体的载药量；②适宜大小的孔道(2-50nm)能够抑制药物粒子的生长，使药物以无定形或分子形式存在，利于药物溶解度的提高。③空间上相互连通的孔道能够有效维持药物粒子的分散状态，阻止药物粒子的再聚积，进而提高药物的物理稳定性。