[发明专利]一种酶法拆分制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法

说明书

本发明公开了一种酶法拆分制备(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸的新方法，所述方法为：以外消旋1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸或其盐为底物，利用离体的D‑氨基酸氧化酶或胞内表达D‑氨基酸氧化酶的细胞作为催化剂，选择性催化(R)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸进行氧化脱氢反应，(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸未被催化，保留在反应体系中，由此制备获得(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸。所述(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸是降压药喹那普利的关键中间体。本发明反应收率49％，ee值达99％，具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、工艺相对简单等特点。

技术领域

本发明涉及一种酶法拆分制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的新方法。

背景技术

(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid)是一种重要的药物中间体，被广泛应用于多种有机小分子药物以及肽基药物的合成。例如，(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸是降压药喹那普利的重要组成部分(Diversity-oriented synthesis of medicinally important 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid(Tic)derivatives and higher analogs[J].Org Biomol Chem,2014,12(45):9054-91.)。此外，(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸可用于合成含有四氢异喹啉母核的小分子拮抗剂，作用于趋化因子受体CXCR4，从而有望用于治疗HIV等疾病(Discovery of tetrahydroisoquinoline-based CXCR4antagonists[J].ACS Med Chem Lett,2013,4(11):1025-30.)。

现有技术中，制备光学纯(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法有化学手性合成和生物催化动力学拆分两种。研究人员最初利用Pictet-Spengler反应制备光学纯(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸，以L-苯丙氨酸为原料，在浓酸与高温条件下，与甲醛缩合生成目标产物，该法工艺相对简单，但生成的产物会发生部分消旋化。随后，Bischler-Nepieralski反应，[2+2+2]环加成方法等也被用于制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸及其衍生物，该类方法路线较复杂，成本高(Diversity-oriented synthesis ofmedicinally important1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid(Tic)derivatives and higher analogs[J].Org Biomol Chem,2014,12(45):9054-91.)。近年来，Kurata等通过臭氧分解、氧化及去保护作用三步不对成合成(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(Synthesis of Optically Pure(R)-and(S)-Tetrahydroisoquinoline-1-and-3-Carboxylic Acids[J].Synthesis,2015,47(09):1238-44.)。该法产率低，步骤较多，不易于工业化应用。龚等利用化学酶法制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸即以外消旋苯丙氨酸为原料,经Pictet-Spengler反应合成外消旋1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸，然后经酯化作用、脂肪酶动力学拆分制备(S)-构型产物。23.8g外消旋酯盐酸盐(0.1mol)，脂肪酶和底物质量比为0.2，反应48h，产物ee99％，收率为49.1％。该法所得产物立体选择性高，工艺相对简单(化学酶法合成光学纯(S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸的研究[J].现代化工,2003,23(12):23-5.)。

目前存在的工艺中，尚没有直接利用酶法动力学拆分外消旋1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸制备(S)-构型产物的方法。

发明内容