[发明专利]一类鞘磷脂合酶抑制剂、其制备方法及其应用

说明书

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X、Y、M、Z、R和Ar分别如说明书所定义。本发明还提供了包含至少一种治疗有效量的前述的通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，以及前述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或者前述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由鞘磷脂水平异常增加所引起的疾病的药物的用途。本发明提供的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，能选择性的抑制鞘磷脂合酶，体内外药效作用显著，安全性高。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一类鞘磷脂合酶抑制剂、其制备方法及其应用。

背景技术

动脉粥样硬化是心血管系统疾病中最常见的疾病，其主要的病理特征为动脉内膜下的脂质沉积，并伴有平滑肌细胞的增殖，迁移，纤维斑块的形成，进而引起血管壁硬化，管腔狭窄和血栓形成，逐步发展形成动脉粥样硬化性斑块，动脉粥样硬化常伴有高血压、高胆固醇血症或糖尿病等，对人民健康危害甚大，为老年人主要死亡原因之一。

动脉粥样硬化的发生形成是一个发杂的病理过程，年龄、吸烟、饮酒、高血压、高血糖、高血脂等都是动脉粥样硬化发生、发展的危险因素，随着人们对动脉粥样硬化发病机制的深入了解，动脉粥样硬化的治疗药物也不断被开发上市，如抗血小板药、扩血管药、溶血栓药、降脂药、抗氧化剂、环氧酶抑制剂等，然而临床上长期应用这些药物防治动脉粥样硬化，仍然会带来一些药物的不良反应。

鞘磷脂是细胞膜及血浆蛋白中的主要脂质成分，有着广泛而重要的生物学功能，流行病学调查表明动脉粥样硬化性斑块内有大量的鞘磷脂蓄积，大样本的临床试验表明鞘磷脂水平与脂质风险评分正相关，在人类家族性高脂血症病人中鞘磷脂水平也较正常人高，动脉粥样硬化的动物模型中，血浆中的鞘磷脂水平也明显增加，血浆中的鞘磷脂水平增加及鞘磷脂聚集是动脉粥样硬化的危险因子之一。近年来众多研究显示鞘磷脂在动脉粥样硬化的发生中起着非常重要的作用,鞘磷脂一方面能通过抑制甘油三酯的酯解，延缓脂蛋白残粒的清除等脂质代谢途径诱发动脉粥样硬化，另一方面鞘磷脂能通过调节NF-κB(nuclear factor-kappa B，核转录因子-kappa B)的激活调节动脉粥样硬化相关联的炎症反应，从而影响动脉粥样硬化的进程。

鞘磷脂合酶(Sphingomyelin synthase，SMS)是合成鞘磷脂最后步骤的关键酶，其直接调控鞘磷脂水平的高低；众多研究揭示，通过抑制SMS活性降低鞘磷脂水平可能成为动脉粥样硬化治疗的新途径。近几年，国内外一些研究机构及制药企业已开始进行SMS抑制剂药物的研制，但目前，国内外还未有SMS抑制剂的药物进入临床研究，开发SMS小分子抑制剂能帮助寻找到更安全有效的抗动脉粥样硬化的治疗药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类鞘磷脂合酶抑制剂、其制备方法及其应用。具体方案如下：

本发明首先提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。

其中，X、Y和Z分别独立地选自碳原子或者氮原子，且X、Y和

Z不同时选自氮原子；

M选自-NH-或-O-；

Ar选自经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基；优选地，所述的经取代的芳基或经取代的杂芳基任选的被下列一个或多个取代基所取代：

卤素、-C_1-10烷基、-C_1-10烷氧基、卤素取代的C_1-10烷基及卤素取代的C_1-10烷氧基；