[发明专利]具有IDO/TDO双选择性抑制活性的丹参酮IIA衍生物

说明书

本发明公开了一类丹参酮IIA衍生物，或其药学可接受的盐、前药、水合物或者溶剂化合物，以其为活性成分的药物组合物，其在制备治疗IDO或TDO高表达或者活性明显增强的胶质母细胞瘤，间皮瘤，头颈癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌等肿瘤以及肥胖等代谢紊乱疾病的药物中的应用，同时提供了化合物1‑9的制备方法。酶活抑制实验证明：本发明的化合物1‑16对吲哚胺2,3‑双加氧酶IDO和色氨酸2,3‑双加氧酶具有显著的抑制作用，可用于制备IDO或者TDO介导的疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)及色氨酸2,3-双加氧酶双选择性的高效抑制剂丹参酮IIA衍生物及其药用盐，以其为药物有效成分的药物组合物，其在制备治疗胶质母细胞瘤，间皮瘤，头颈癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌等肿瘤以及肥胖等代谢紊乱疾病的药物中的应用。

背景技术

色氨酸属于人体必需氨基酸，只能从饮食中获得，其体内浓度水平被严格控制。色氨酸代谢主要有两种途径，95％的是犬尿氨酸途径，5％经代谢转化为5-羟色胺。色氨酸犬尿氨酸途径涉及一系列的酶促反应，代谢的第一步限速酶由2种酶，即色氨酸-2,3双加氧酶(TDO)或者吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)催化生成N-甲酰犬尿氨酸。正常细胞中IDO低量表达，肿瘤细胞中过量表达或活性明显增强。研究表明肿瘤细胞通过IDO表达抑制抗原特异性T细胞的增生，从而逃避机体的免疫攻击。作为保护者使肿瘤细胞免受T细胞的攻击，形成免疫逃逸，由此IDO辅助肿瘤细胞的生存，侵袭和转移，是肿瘤细胞免疫逃逸过程中及其重要的调控因子。最新研究表明TDO/IDO作为炎症调控因子,代谢中促进炎症反应，引起免疫逃逸和组织新血管生成，促进肿瘤转移发展。单选择性IDO抑制剂作为免疫代谢佐剂提高免疫治疗的疗效已进入临床实验，其抑制剂重建免疫监视和钝化新血管生成，在肿瘤微环境中辅助而非抑制免疫反应形态，清除肿瘤细胞，作为免疫治疗、放疗、化疗或者联合免疫疗法的强有力的佐剂，发挥重要作用。

TDO/IDO在多种肿瘤细胞及周围微环境细胞中表达。据统计，在104种不同来源的肿瘤细胞系中，17种肿瘤细胞仅表达IDO,20种肿瘤细胞表达TDO,16种肿瘤细胞同时表达TDO和IDO(如胶质母细胞瘤，间皮瘤，头颈癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌等)。IDO与TDO表达在不同的肿瘤细胞中，同一肿瘤的不同部位，也有部分肿瘤细胞表达两种蛋白质。因此，针对两种酶的双选择性抑制剂，与仅表达IDO或者TDO的肿瘤细胞应答率31％及34％相比，靶向肿瘤细胞效率大大提高为50％。可以互补性的提高肿瘤免疫治疗的有效性，应对机体的防疫系统，帮助T细胞更好的攻击肿瘤。因此，针对两种酶的双抑制剂，可以大大提高对于肿瘤细胞的应答率，同时抑制TDO和IDO的活性对于提高肿瘤免疫疗法的效果互为补充，而非冗余。

Taleb研究组最新研究(2018)表明在心脑血管疾病和肥胖症中IDO活性显著增强，IDO抑制剂可能通过作用于T细胞来逆转肥胖症。IDO可作为肥胖症等代谢紊乱疾病的潜在治疗靶标。在人胶质母细胞瘤中，TDO持续表达，产生的犬尿氨酸代谢产物作为芳香烃受体的内源性配体，促进肿瘤细胞的存活和迁移，降低抗肿瘤免疫反应。

因此IDO/TDO是肿瘤免疫治疗及肥胖等代谢紊乱疾病治疗的重要靶点，其双选择性高效抑制剂具广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于：提供一类新的丹参酮IIA衍生物，其制备方法，及其药物组合物，以及其在制药中的应用，用于单独或者联合其他肿瘤免疫疗法治疗胶质母细胞瘤，间皮瘤，头颈癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌等肿瘤以及肥胖等代谢紊乱疾病。同时提供化合物10-16作为高效IDO/TDO双抑制剂。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

如下结构通式Ia中所示的丹参酮IIA衍生物，或其药学可接受的盐、前药、水合物或者溶剂化合物，