[发明专利]一类D-A-D型苯并吡嗪类化合物及制备方法和应用

说明书

本发明提供了一类可用于生物活体成像的近红外二区荧光探针的D‑A‑D型苯并吡嗪类化合物，组合物及其制备方法和应用。所述苯并吡嗪类化合物具有通式I所示结构。本发明以邻苯二胺类的电子供体‑受体‑供体(D‑A‑D)型的化合物为原料，与邻二羰基化合物反应成环，扩大荧光分子的刚性结构，其荧光发射波长位于近红外二区窗口。该分子可用于细胞、组织和生物体的荧光成像，并具有低毒性、良好的生物兼容性及光稳定性。

技术领域

本发明属于有机小分子荧光探针领域，涉及一类苯并吡嗪类化合物、组合物及其制备方法及应用。

背景技术

荧光成像技术利用荧光探针(分子)经特定波长照射下所激发的光，对生物分子、细胞及组织/器官进行实时、可视化的监测，跟踪生物体内各种生理/病理过程，了解生物分子及其结构与功能的关系，已成为当前生物医学领域的一个重要研究工具。荧光成像技术具有无创、可视化、高时空分辨率、廉价和安全等优势，被广泛用于肿瘤诊断、血管及淋巴结成像、手术导航等诸多领域(Chemical Science,2018,9,DOI:10.1039/c8sc01153b)。

然而，生物体一些组分(黑色素、血红蛋白及细胞色素等)在可见光(400–700nm)存在自荧光及光散射现象，严重干扰成像效果(Chemical Society Reviews.2018,47:4258-4278)。相较于可见光波段，近红外一区(700–1000nm)和近红外二区荧光探针(1000–1700nm)因其光子散射低、光信号衰减少、组织自荧光现象和体内干扰物质光吸收降低等优势，成为研究热点(Nanoscale Horizons,2016,1,168–184.)。由于近红外二区较近红外一区荧光探针具更强生物组织穿透力，可实现更深组织、高信噪比及高分辨率的活体成像，在疾病诊断方面极具优势。近来开发的基于电子给体-电子受体-电子给体(D-A-D)的有机小分子近红外二区荧光探针，其最大发射波长1000nm，显著改善成像效果。考虑到近红外二区荧光探针成像优势，开发生物相容性好、代谢性质佳、发射波长更长的新型D-A-D型荧光探针十分必要。

发明内容

对有机小分子荧光分子结构的文献调研中，我们发现邻苯二胺这一结构普遍存在于荧光分子或合成荧光分子的中间体中。这主要是由于氨基具有较强的可修饰性，在合成和生物应用过程中均具有重要价值。本发明以邻苯二胺类的电子供体-受体-供体(D-A-D)型的化合物为原料，与邻二羰基化合物反应成环，并引入不同长度聚乙二醇链，增加化合物的刚性结构及溶解度，成功设计出一类结构新颖的近红外二区荧光探针。

本发明的一方面提供了作为近红外二区荧光探针的通式I所示的苯并吡嗪类化合物或其盐：

其中，X为S、O或Se；

R¹，R²各自独立地为H、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、卤素，或，R¹和R²与其相邻的C一起形成5-10元杂环基；

R3，R4各自独立地为H、C₁-C₈烷基、取代或非取代芳环或芳杂环化合物；