[发明专利]一种环己烷衍生物马来酸盐晶型的制备方法

说明书

本发明涉及一种如式I所示化合物环己烷衍生物N'‑[反式‑4‑[2‑[7‑(苯并[b]噻吩)‑4基‑1‑哌嗪]乙基]环己基]‑N,N‑二甲基脲的马来酸盐晶型的制备方法，该晶型为无水晶型，制备方法在水活度小于等于0.6溶剂条件下生成。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于治疗精神领域疾病的环己烷衍生物的盐晶型的制备方法。

背景技术

本发明人曾在CN106518841A中披露了如式I结构式的化合物1，其化学名称为N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲式I结构式表示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲具有D2/D3拮抗剂作用和5-羟色胺吸收抑制作用，具有抗精神疾病相关领域应用前景，特别是抗精神分裂作用。

本发明人还在后续研发过程中发现式I结构化合物的马来酸盐在众多的盐基中，具有独特的优势，例如实验显示其药动学性质具有较小的个体差异，具有稳定的治疗效果，对成药性具有极高的开发价值。然而在成盐过程中马来酸盐呈现出溶剂化合物、水合晶型，无水晶型等多晶型现象，多晶型药物在制备药物形式中存在诸多问题，如水合晶型稳定性较差，溶剂化晶型成药性存在风险。因此，无水晶型在制备药物过程中具有质量稳定高、成药性安全等优势；但是在制备多晶型过程中，发明人发现，式I化合物马来酸盐的无水晶型受到水活度影响较大，需要控制水活度才能制备高纯度的无水晶型。

发明内容

基于现有式I化合物的马来酸盐，发明人经过深入研究，开发出以下式I化合物马来酸盐无水晶型；式I化合物和与马来酸盐的摩尔比为1:1。所述式I化合物的马来酸盐的化学结构式为式II所示，

具体而言，本发明提供如下方案：

本发明提供了一种如式I所示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐无水晶型。

在一个实施例中，本发明的马来酸盐无水晶型，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在11.804°±0.2°、12.703°±0.2°、13.493°±0.2°、14.495°±0.2°、15.096°±0.2°、17.108°±0.2°、19.104°±0.2°、19.655°±0.2°、20.023°±0.2°、21.611°±0.2°和24.088°±0.2°处存在衍射峰；优选地，至少在11.804°±0.02°、12.703°±0.02°、13.493°±0.02°、14.495°±0.02°、15.096°±0.02°、17.108°±0.02°、19.104°±0.02°、19.655°±0.02°、20.023°±0.02°、21.611°±0.02°和24.088°±0.02°处存在衍射峰。

在一个实施例中，本发明的马来酸盐还在2θ值为7.246°±0.2°、17.567°±0.2°、18.794°±0.2°、20.395°±0.2°、21.030°±0.2°、22.496°±0.2°、24.867°±0.2°和26.412°±0.2°处存在衍射峰；优选地，还在2θ值为7.246°±0.02°、17.567°±0.02°、18.794°±0.02°、20.395°±0.02°、21.030°±0.02°、22.496°±0.02°、24.867°±0.02°和26.412°±0.02°处存在衍射峰。