[发明专利]一种索尼吉布中间体及索尼吉布的制备方法

说明书

本发明提供一种索尼吉布中间体及索尼吉布的制备方法。利用2‑氨基‑5‑硝基吡啶(Ⅱ)和R‑环氧丙烷(或S‑环氧丙烷)经环氧开环取代反应、然后经缩合反应制备索尼吉布关键中间体。然后索尼吉布关键中间体经催化加氢反应还原硝基得到(2S,6R)‑2,6‑二甲基‑4‑(5‑氨基吡啶‑2‑基)吗啉；2‑甲基‑4'‑(三氟甲氧基)‑[1,1'‑联苯]‑3‑甲酸和酰氯化试剂经酰氯化反应，然后和上述(2S,6R)‑2,6‑二甲基‑4‑(5‑氨基吡啶‑2‑基)吗啉经酰胺化反应制备索尼吉布(Ⅰ)。本发明方法所用原料价廉易得，成本低；制备步骤绿色安全简便、废水产生量小；产物收率和纯度高，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种索尼吉布中间体及索尼吉布的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

索尼吉布，英文名Sonidegib，是由诺华(Novartis)公司开发并分别于2015年7月24日、2015年8月14日获得美国FDA和EMA批准上市的一种SMO受体拮抗剂，它通过抑制Hedgehog途径，从而阻止或减少癌变的发展。索尼吉布用于治疗无法手术和放疗的局部晚期基底细胞癌患者，或者经手术或放疗后复发的患者。该药是目前仅有的两个治疗基底细胞癌的上市药物之一。

索尼吉布化学名称为N-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺，CAS号为956697-53-3，结构式如下：

目前，现有技术中，索尼吉布的制备方法主要有以下几种：

1、文献ACS Medicinal Chemical Letters,2010,1,130-134和专利文献WO2011009852报道了以2-氯-5-硝基吡啶为起始原料，和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉在DMF/碳酸钾体系中，经亲核反应得到(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉；经钯碳催化加氢还原硝基得到(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-胺基吡啶-2-基)吗啉；所得产品与3-溴-2-甲基苯甲酸在缩合剂存在下经酰胺化反应得到3-溴-N-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺；所得酰胺化合物继续与4-三氟甲氧基苯硼酸经Suzuki偶联得到产品I。具体反应过程描述为如下反应路线1。

反应路线1

2、专利文献WO2017163258报道了与上述路线1类似的方法，不同之处在于其先利用3-溴-2-甲基苯甲酸与4-三氟甲氧基苯硼酸经Suzuki偶联得到2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸，再与(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-胺基吡啶-2-基)吗啉在缩合剂存在下经酰胺化反应得到产品I。具体反应过程描述为如下反应路线2。

反应路线2

上述反应路线1和2均使用了手性的(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉，该原料价格较高，不易获得；所用2-氯-5-硝基吡啶需由2-氨基吡啶经硝化反应、重氮化水解反应、氯代反应制备，价格高，工艺废水量大，不利于成本的降低和绿色生产。路线1和2中化合物(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉是制备索尼吉布的关键中间体，但是(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉的合成方法是以2-氯-5-硝基吡啶和顺式-2,6-二甲基吗啉为原料，选用DMF或乙腈作为溶剂，在碳酸盐(碳酸钾或碳酸钠)的作用下发生SN2反应得到，两种主要原料均价格较高，导致索尼吉布的成本高。

综上所述，现有技术中索尼吉布的合成方法存在原料价格高，成本高，工艺废水量大，不利于环保，工艺路线设计不合理等弊端。而工业化生产需要一种操作安全简便、绿色环保、成本低、高产率、高纯度的索尼吉布的合成路线，为此提出本发明。