[发明专利]一种适用于工业生产的头孢克洛的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种适用于工业生产的头孢克洛的制备方法。该制备方法以7氨基‑3‑氯‑头孢烯酸为起始原料，在合成用固定化青霉素酰化酶的作用下与左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐反应得到头孢克洛。本发明解决了现有工艺过滤酶困难的难题，减少生产工时，产品收率高，产生三废少，绿色环保，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及到头孢克洛的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

头孢克洛【(式Ⅰ)化学名称为7-(D-α-苯甘氨酰胺基)-3-氯-3-头孢-4-羧酸】属第二代头孢菌素类产品，由美国礼来公司研制，是世界上最畅销的抗生素之一。目前，国内外生产头孢克洛的工艺路线可分为化学法和生物法两种，都是以7-氨基-3-氯头孢烷(7-ACCA)为起始原料。

化学法是在四氢呋喃或乙腈等有机溶剂中7-ACCA与苯甘氨酸(需对氨基进行保护)进行缩合反应，再用DMF、2-萘酚等溶剂形成混合液对头孢克洛进行纯化制得头孢克洛原料药。化学法制备需要使用到大量有机溶剂，“三废”的产生量较多，对环境不友好。同时，化学法也存在反应过程剧烈，产物的纯度低，有机溶媒残留严重等质量方面的问题。

生物法(酶法)是近几年才发展起来并逐渐成熟的制备方法，一般都是在水溶液中，7-ACCA和苯甘氨酸甲酯(或其他衍生物)利用青霉素酰化酶酶促合成头孢克洛。与化学法相比，生物法具有“三废”少、对环境友好的显著优势，同时生物法也具备工艺条件温和、路线简便、收率高的优点，如中国专利文件CN101090978A、CN103757085A所述。上述专利文件报道中，整个过程中虽然没有有机溶剂的加入，但酶分离方法复杂，分离产品效果不好，处理酶费时费力，影响产品收率。

美国专利文件US20080050771A1公开的头孢克洛的制备方法，反应结束后将pH值调至5.0，头孢克洛在此pH下的溶解度更小，使得料液粘稠度增大，然后通过筛网分离酶，循环洗涤，需要多次才能将酶洗净，用时较长,并且造成产品的额外降解，重量收率仅仅在130％左右。

中国专利文件CN103571907A公开了一种酶法合成头孢克洛的分离及纯化方法，该方法保持反应pH值，pH值范围在5.5～7.5，随着酶化反应的发生，生成的头孢克洛不断从体系中析出，将酶催化液不断采用过滤分离的办法，将固定化酶与头孢克洛分离，母液循环回反应器，直至7-ACCA完全反应，将所得的头孢克洛湿品酸溶解后加碱纯化即得头孢克洛。但是酶分离过程需要30min分离一次，耗时3h以上分离结束，需要至少6次才能将酶与产品分离干净，并且对设备要求比较高。

中国专利文件CN106222230A公开一种绿色酶法合成头孢克洛的方法，反应一段时间后，加入晶种析晶，反应结束后直接分离出反应液和固定化头孢克洛合成酶得头孢克洛粗品；将粗品经过酸解溶清、过滤、重结晶后即得头孢克洛，质量收率在135％以上，收率较低。

发明内容

针对现有工艺滤酶效果不佳的问题，本发明提供了一种简单滤酶方式、综合收益效率高、生产易操作、对环境友好的头孢克洛的制备方法。

本发明以7-ACCA为起始原料制备头孢克洛，酶解反应结束后，通过调节pH值，改变头孢克洛溶解度，使得反应后产品溶于水中，优化滤酶条件，在不影响产品质量的情况下使酶与产品得到较好的分离效果，仅需要洗1～2次就可以将酶与产品分离干净，省时省力；并且优化结晶条件，通过反向pH结晶减少水的使用量，降低了后续废水处理的压力，提高摩尔收率至94％以上。

术语说明：

如无特别说明，本发明中所提到7-ACCA和PGM均特指术语说明中相对应的化合物。

7氨基-3-氯-头孢烯酸(7-ACCA)化学结构式如下：

左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐(PGM)化学结构式如下：