[发明专利]3-溴-5-芳基-2-（三甲基硅基）-1-（N,N-二甲基磺酰胺）吡咯合成方法

说明书

本发明属于化学合成领域，涉及3‑溴‑5‑芳基‑2‑(三甲基硅基)‑1‑(N,N‑二甲基磺酰胺)吡咯合成方法，该方法从二甲氨基磺酰吡咯出发，经选择性溴代、偶合反应、三甲基硅基的迁移/溴代反应得到产物。本发明可以合成3‑溴‑5‑芳基‑2‑(三甲基硅基)‑1氢‑吡咯‑1‑N,N‑二甲基磺酰胺，反应过程简单；本发明可以引入各类的取代基团，在药物、天然产物合成以及新型材料开发具有较广的应用范围。本发明具有条件温和、转化率好、选择性高、取代基引入灵活等特点。

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种区域选择性合成3-溴-5-芳基-2-(三甲基硅基)-1- (N,N-二甲基磺酰胺)吡咯的方法。

背景技术

取代吡咯是很多天然产物的重要组成单元，在农药、高分子材料、酶、蛋白质、生物碱等生物医药领域具有广泛应用。其中合成3-溴-5-芳基-2-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰胺)吡咯是制备取代吡咯的重要步骤，取代吡咯广泛存在于抗菌、抗病毒等具有生物活性的诊疗药物中。因此该合成方法受到极大关注。

目前多取代吡咯的合成方法较多，包括经典Paal-Knorr合成以及一些新型合成方法，例如利用过渡金属催化反应、多组分Hantzch反应、“一锅法”合成等。但是其中某些方法存在反应需要高温高压等条件、催化剂制备过程复杂、反应底物范围狭窄、取代基不灵活等缺点，因此需要设计一条可以合成多种取代吡咯、反应条件温和、并可灵活引入取代基的合成路线。本发明设计合成的3-溴-5-芳基-2-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰胺)吡咯，是合成多取代吡咯的重要中间体，为其它吡咯化合物的合成提供了新的方法。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种通过选择性溴代与Suzuki偶联合成多种三取代吡咯的路线。利用氮保护吡咯为初始原料，通过区域选择性的溴代反应与偶联反应在吡咯环上灵活引入取代基。此方法可以合成3-溴-5-芳基-2-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰胺)吡咯，反应过程简单。另外本路线可以引入各类的取代基团，在药物、天然产物合成以及新型材料开发具有较广的应用范围。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种区域选择性合成3-溴-5-芳基-2-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰胺)吡咯的方法，从二甲氨基磺酰吡咯出发，经选择性溴代、偶合反应、三甲基硅基的迁移/溴代反应得到产物，合成2,3,5-三取代吡咯的反应式如下所示：

具体包括以下步骤：

第一步，合成化合物1(2,4-二(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲磺酰氨基)吡咯)

惰性气体保护下，以2,5-二(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲磺酰氨基)吡咯为原料,在氯仿和盐酸存在下，室温下反应0.5h。向圆底烧瓶中加入适量的饱和碳酸氢钠溶液，用乙醚萃取，收集有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，得到化合物1。

第二步，合成化合物2

在惰性气体保护下，将化合物1与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)加入到反应溶剂中，冰水浴条件下反应1小时后，再加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚进行萃取后收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水Na₂SO₄干燥，旋转蒸发除去溶剂后柱层析分离，得到化合物2。

所述的反应溶剂为DMF、THF、乙醚等；所述的化合物1、NBS的摩尔比为1:(1.2-1.5)

第三步，合成化合物3a-3d