[发明专利]一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用

说明书

一种基于VEGFR‑2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用，烷基二羧酸与1‑(3‑(3‑氨基‑1H‑吲唑‑4‑基)苯基)‑3‑(3‑异丙基苯基)脲在PyBop的缩合作用下，得到带有单羧酸的中间产物；带有单羧酸的中间产物与(2S，4R)‑1‑((S)‑2‑氨基‑3,3‑二甲基丁酰基)‑4‑羟基‑N‑(4‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)苄基)吡咯烷‑2‑甲酰胺在HATU的缩合作用下，得到基于VEGFR‑2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体。本发明的蛋白降解靶向嵌合体制备方法简单，易于实现，并且收率较高，能够用于制备治疗或预防癌症的药物中，尤其用于制备以VEGFR‑2激酶为靶点的抗肿瘤药物中。

技术领域

本发明涉及一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用。

背景技术

蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)，对相应的靶标蛋白(如VEGFR-2蛋白)和多肽具有泛素化和降解的功能。靶蛋白配体部分与目标蛋白质结合，E3泛素连接酶配体部分与E3泛素连接酶结合，两部分由linker连接，通过E3泛素连接酶将活化的泛素转移至目标蛋白上，实现了对目标蛋白的选择性泛素化，最终泛素化的目标蛋白被蛋白酶体识别并降解。

具体来说，蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)泛素化并降解靶标蛋白和多肽涉及到一种生物体内的蛋白质降解途径，即泛素-蛋白酶体系统。泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。泛素-蛋白酶体系统降解蛋白过程是：有三个酶参与了靶蛋白的泛素化。即E1：泛素激活酶；E2：泛素结合酶；E3：泛素连接酶。首先E1将泛素活化，而后将泛素传递给E2，在E3的作用下，泛素分子被转移到靶标蛋白上，实现了蛋白的泛素化。最终被蛋白酶体识别并降解为长度一定的肽段。

利用蛋白降解靶向嵌合体可以治疗各种疾病，其方式与传统小分子化合物完全不同。蛋白降解靶向嵌合体通过识别并泛素化靶标蛋白，随后通过蛋白酶体降解，从而能够选择性的降低患者细胞中靶标蛋白的水平，以治疗一些疾病。

血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor)是由VEGF基因表达的膜蛋白，属于酪氨酸家族蛋白，是与恶性肿瘤密切相关的大分子蛋白。血管内皮生长因子及其受体在一系列肿瘤细胞中都有过表达，该受体家族包括三个亚型：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中VEGFR-2主要参与血管内皮细胞的增殖，在癌细胞中分布也最广泛。一系列的研究证实它可以作为有效的药物靶标。

从2008年开始，相继报道了E3泛素连接酶MDM2(mouse double minute2homologue),clAP1(cellulr inhibitor of apoptosis),CRBN(cereblon)和VHL(vonHippel-Lindau)的配体与蛋白配体所构成的小分子PROTACs，其中一个效果比较优秀的E3泛素连接酶配体是VHL(von Hippel-Lindau)配体。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用，蛋白降解靶向嵌合体有诱导VEGFR-2蛋白降解的功能，可用于制备新型抗肿瘤药物。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：

其中，n为1-20之间的整数。

本发明进一步的改进在于，n为3、8或12。

一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，包括以下步骤：

1)烷基二羧酸与1-(3-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-异丙基苯基)脲在PyBop的缩合作用下，得到带有单羧酸的中间产物；