[发明专利]GnRH类似物－抗肿瘤药物偶联物、其制备方法及用途

说明书

本发明提供一种GnRH类似物－抗肿瘤药物偶联物，所述偶联物结构为GnRHa‑Linker‑Dox，其中，GnRHa为GnRH类似物，Linker为连接臂，用于将GnRHa与抗肿瘤药物偶联；Dox为抗肿瘤药物阿霉素。本发明还提供上述GnRH类似物－抗肿瘤药物偶联物的制备方法及其在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。本发明验证了上述偶联物具有良好的肿瘤细胞选择性，能够靶向杀伤GnRH受体过表达的肿瘤细胞，有利于降低阿霉素的毒副作用。本发明为新型GnRH受体靶向的抗肿瘤药物研发奠定了基础，具有良好的应用前景。

【技术领域】

本发明涉及属于医药化学领域，具体涉及一种GnRH类似物－抗肿瘤药物偶联物，还涉及其制备方法与用途。

【背景技术】

临床用于治疗肿瘤的化学药物由于缺乏选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤正常组织细胞，引起严重的毒副作用，给患者造成极大的痛苦，加之易引发耐药性等缺点，化疗药物的临床应用受到很大限制。因此，寻找新型高效低毒的抗癌药物成为肿瘤创新药物治疗研究中极具挑战的难题之一。

人促性腺激素释放激素(Gonadotropin-Releasing Hormone,GnRH)是下丘脑分泌的一种多肽类激素，其氨基酸序列为Pyr¹-His²-Trp³-Ser⁴-Tyr⁵-Gly⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-Gly¹⁰-NH₂(pEHWSYGLRPG-NH₂)，与脑垂体上的GnRH受体特异性结合后，刺激垂体产生黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，进而调节性激素的分泌及生殖功能。研究表明，GnRH受体不仅在脑垂体表达，其在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤细胞表面均呈现过表达状态，而在正常组织的表达量很低，这使得GnRH受体作为抗肿瘤药物靶向给药的作用靶点成为可能。

多肽-药物偶联物(peptide-drug conjugates,PDC)是将抗肿瘤药物与肿瘤细胞靶向多肽载体通过适当的连接臂偶联在一起得到的复合物，是目前肿瘤药物学研究方向的热点之一，有可能成为肿瘤治疗的新途径。目前，在以GnRH受体为靶标的多肽-药物偶联物研究中，应用较多的GnRH受体靶向肽主要是GnRH类似物[D-Lys⁶]-GnRH或[Gln¹,_D-Lys⁶,des-Gly¹⁰,Pro⁹-NHEt]-GnRH，将其与抗肿瘤药物通过酰胺键、酯键等连接臂偶联，获得了一些活性较好的靶肽-药物偶联物。AN-152是一个将[_D-Lys⁶]-GnRH与阿霉素通过戊二酸酐连接的多肽-药物偶联物，因其良好的靶向抗肿瘤活性已经进入临床研究阶段，然而AN-152的血清半衰期为2.1小时，用药过程中会产生一定的毒副作用。

因此，仍需要研究新的GnRH类似物－抗肿瘤药物偶联物，在保持较高的肿瘤细胞增殖抑制活性的同时，提高偶联物的稳定性，对于降低药物的毒副作用具有重要的意义。

【发明内容】

为了解决现有GnRH类似物-抗肿瘤药物偶联物稳定性不高，容易过早的释放出细胞毒分子，进而产生毒副作用等问题，本发明提出一种GnRH的结构修饰策略，即将GnRH中的Gly⁶用_D-Cys取代，同时C末端Pro⁹乙胺酰胺化，得到一种新的GnRH类似物，表示为[_D-Cys⁶-desGly¹⁰-Pro⁹-NHEt]-GnRH。将抗肿瘤药物阿霉素通过马来酰亚胺基和羟基琥珀酰亚胺酯双功能基团的连接臂与上述GnRH类似物偶联，制备具有较高的肿瘤细胞增殖抑制活性、较强的GnRH受体靶向能力，同时稳定性得到提高的GnRH类似物－药物偶联物。