[发明专利]壳寡糖双胍衍生物在制备治疗骨骼肌胰岛素抵抗药物中的应用

说明书

本发明公开壳寡糖双胍衍生物在制备治疗骨骼肌胰岛素抵抗药物中的应用，称取壳寡糖与盐酸于四口瓶，并在微波装置中搅拌反应，之后按照原料配比加入双氰胺水溶液，使用盐酸调节溶液pH，继续在微波装置中搅拌反应。反应结束后，对混合溶液进行醇沉，烘干，研磨，得到壳寡糖双胍衍生物。经壳寡糖双胍衍生物治疗后，显著控制了糖尿病大鼠体重减轻并降低空腹血糖和血脂水平，增加空腹胰岛素水平以及降低胰岛素抵抗指数，增加外周组织对胰岛素的敏感性，激活IRS1酪氨酸位点的磷酸化，进而激活PI3K‑Akt胰岛素信号传导通路，一方面提高GLUT4的转膜比率，增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取；另一方面抑制PEPCK和G6P的表达，最终发挥对骨骼肌胰岛素抵抗的治疗作用。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种壳寡糖双胍衍生物的微波合成制备方法及其在制备治疗骨骼肌胰岛素抵抗药物方面的应用。

背景技术

2型糖尿病(T2DM)是一种以胰岛素作用缺陷为特征的高血糖代谢性疾病，其中胰岛素抵抗是其主要发病机制。研究表明，骨骼肌是全身胰岛素介导葡萄糖处理最重要的组织之一，因此，促进骨骼肌细胞葡萄糖代谢可以有效增强机体对胰岛素的敏感性，预防代谢性疾病的发生(Alvim R O,Cheuhen M R,Machado S R,et al.General aspects ofmuscle glucose uptake.[J].Anais Da Academia Brasileira De Ciências,2015,87(1):351-68.)。葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)被认为是维持葡萄糖稳态的最重要的葡萄糖转运蛋白，其在骨骼肌和脂肪组织中高度表达。它可以通过胰岛素信号从细胞内隔室转移到质膜上，使细胞吸收葡萄糖。有两种主要机制参与促进GLUT4的易位和活化，包括通过胰岛素受体底物(IRS)/磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)途径和p38促分裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)途径，在骨骼肌中胰岛素信号的传导主要由胰岛素受体底物-1(IRS-1)/PI3K/AKT途径介导(Tian C,Li J A,Chang H,et al.WushenziyeFormula ImprovesSkeletal Muscle Insulin Resistance in Type 2Diabetes Mellitus via PTP1B-IRS1-Akt-GLUT4Signaling Pathway[J].Evidence-Based Complementray and AlternativeMedicine,2017,(2017-12-31),2017,2017(12):1-8.)。该途径的激活导致细胞内GLUT4易位至表面膜，从而增加葡萄糖摄取。此外，该途径的激活可以抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(G6P)的表达并减少糖异生。除IRS-1/PI3K/AKT通路外，P38MAPK通路也参与GLUT4的激活(Niu W,Huang C,Nawaz Z,et al.Maturation of theregulation of GLUT4activity by p38MAPK during L6cell myogenesis[J].Journal ofBiological Chemistry,2003,278(20):17953.)。胰岛素可通过P38MAPK信号通路增强GLUT4的内在活性，导致胰岛素刺激葡萄糖摄取。因此，骨骼肌胰岛素抵抗的两种通路对提高机体组织对胰岛素的敏感性和有效治疗2型糖尿病具有极其重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供壳寡糖双胍衍生物及其微波合成方法，将经典糖尿病治疗药物二甲双胍的胍基结构引入到壳寡糖中，该产物既具有胍基的治疗糖尿病胰岛β细胞功能缺陷功效，又具有壳寡糖的天然性、安全性和独特的生物活性，且能够缓解双胍药物对胃肠道的刺激副作用，该方法生产效率高，操作工艺简单，反应过程清洁环保，产品性能好。

本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现：