[发明专利]一种16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮的合成方法

说明书

本发明涉及医药化工技术领域，公开了一种罗库溴铵重要中间体16β‑四氢吡咯基雄甾‑2α‑环氧‑17‑酮的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：(1)在球磨罐中，一并加入17‑乙酰氧基雄甾‑2α,16α‑双环氧化物、吡咯烷及硅胶，在一定的机械研磨频率下进行反应；(2)反应混合物经后处理并通过重结晶得到16β‑四氢吡咯基雄甾‑2α‑环氧‑17‑酮。本发明所述的制备方法具有反应收率高、时间短、选择性好、操作简便、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮的制备方法。

背景技术

16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮是合成罗库溴铵的重要中间体。罗库溴铵是一种新型的非去极化甾醇肌松药，具有起效快、体内无积聚、无组胺释放、对心血管系统抑制作用弱及无类过敏反应等优势，其已成为替代琥珀胆碱的新型麻醉药物。在临床上，罗库溴铵被广泛应用于颅脑手术，眼科急诊手术及肾功能不全患者的麻醉等。

在本发明以前，现有的技术是以17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物作为原料，通过碱性条件下水解以及吡咯烷开环两步反应制备得到16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮(WO2007033348A2)。该方法的缺点如下：需要使用大量有机溶剂，且反应需在高温回流条件下进行；反应选择性较差，杂质分离难度高；产物的分离采用水析的方法，产生大量废液，不易回收处理。

无有机溶剂参与的机械化学反应技术作为绿色化学的发展的一个重要方向，已成为近年来有机合成领域的研究热点之一。机械球磨法不仅可以大大降低反应过程中的溶剂使用，还可以在一定程度上解决传统合成方法如反应时间长、选择性差、收率低、后处理麻烦等诸多问题。因此，开发一种高效、环保且易产业化的16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮合成方法，具有较高的经济和社会效益。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮合成方法所存在的选择性差、杂质不易分离及废液量大等缺陷，提供一种收率高，环境污染少，简便高效的16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮合成的新方法。

为了达到上述发明目的，本发明具体采用以下技术方案：

一种式II所示的16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：

(1)在球磨罐中，一并加入式I所示的17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物、吡咯烷、不锈钢球及硅胶，设定球磨机运行频率在5-20Hz范围内进行机械研磨反应；

(2)反应混合物经后处理并重结晶得到式II所示的16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮；

所述的式(I)所示17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与吡咯烷的投料摩尔比为1:0.8-20；

所述的式I所示的17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与硅胶的投料质量比为1:2-20。

作为优选，所述的式I所示的17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与吡咯烷投料摩尔比为1:1-8。

作为优选，所述的式I所示的17-乙酰氧基雄甾-2α,16

α-双环氧化物与硅胶的投料质量比为1:2-10。

作为优选，所述的球磨机运行频率设定范围为8-16Hz。

作为优选，所述机械球磨反应的总时间为10-60分钟。