[发明专利]一种分离测定克唑替尼制备过程中有关物质的方法

说明书

本发明涉及一种克唑替尼生产过程中的分离测定方法。一种分离测定克唑替尼制备过程中有关物质的方法，采用高效液相色谱仪进行分析，以乙腈和0.1％三氟乙酸水溶液作为流动相，色谱柱温度为20～30℃；以二极管阵列或紫外为检测器，检测波长为254nm；采用反相高效液相色谱法，按以下流动相条件进行梯度洗脱：流动相A为体积百分比为0.1％的三氟乙酸水溶液，流动相B为甲醇或乙腈，流动相流速为0.9～1.1mL/min；进样量为10μL；杂质计算：以主成分参比对照法计算杂质的含量，杂质总和＝∑(已知杂质+未知杂质)。本发明不仅可以有效地解决其质量控制问题，而且也可以有效地检测克唑替尼的成品质量，减少生产成本和时间的浪费，适用于克唑替尼的过程控制。

技术领域

本发明涉及制药行业，尤其涉及一种克唑替尼生产过程中的分离测定方法。

背景技术

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已经成为我国乃至全球范围致死率最高的肿瘤，发病率逐年增高，其中非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最主要的类型。克唑替尼是治疗非小细胞肺癌的靶向药之一，它卓越的疗效也成为最受关注的治疗手段，于2011年8月26日获FDA批准在美国上市，用于治疗变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂。

克唑替尼分子量为450.34，分子式为C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O，化学名称为(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺，CAS号是877399-52-5，结构式：

其合成工艺中利用(R)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺与(R)-叔丁基4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯在Pd(dppf)₂Cl₂催化下，合成了Boc-克唑替尼，随后以乙醇为溶剂，加入浓盐酸脱除Boc，制得克唑替尼盐酸盐，然后用氢氧化钠水溶液将体系调至碱性得到克唑替尼，合成路线为：

该合成路线的主要杂质为

原料CT-03，即

(R)-5-bromo-3-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)pyridin-2-amine，和中间体CT-02，即

(R)-tert-butyl4-(4-(6-amino-5-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate。

作为靶向药物，其纯度是药物生效的一个很重要的因素，大量的杂质可能干扰靶向作用，使得药物效用降低。目前，文献《高效液相色谱法测定克唑替尼的含量和光学纯度》，詹长娟,王华,吴鹏程，《现代化工》，2016能够对克唑替尼含量进行检测，但是该方法克唑替尼峰前拖尾，不具有良好的对称性，且没有对克唑替尼可能存在的有关物质进行说明；文献《质谱联用法测定人血浆中克唑替尼的浓度》，毕国放，郝光涛，陈学义，《中国临床药理学杂志》，2016无法对原料药研究提供数据支持。克唑替尼作为作为ALK阳性患者的一线用药，有着重要作用，但是克唑替尼有关物质的分析方法目前尚无文献报道。

发明内容

本发明旨在克服上述现有技术的缺陷，提供了一种分离测定克唑替尼制备过程中有关物质的方法。本发明不仅可以有效地解决其质量控制问题，而且也可以有效地预测克唑替尼的成品质量，减少生产成本和时间的浪费，适用于克唑替尼的过程控制。