[发明专利]一种3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺

说明书

本发明涉及一种3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑硼酸频哪醇酯（式I）的合成新工艺，包括：（1）四氢吡喃酮（式II）与水合肼缩合反应，生成产物腙（式III）（2）腙在碱性条件下，与单质碘反应生成化合物4‑碘‑3，6‑二氢‑2H‑吡喃（式IV）（3）化合物IV与格氏试剂进行格氏交换反应，再与异丙醇频哪醇硼酸酯(V)偶联反应制备目标产物3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑硼酸频哪醇酯。本发明所述合成工艺，收率高，反应条件温和，适合大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及一种3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺，属于有机合成技术领域。

背景技术

3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯结构式如下

其主要用于抗癌､抗HIV药物的合成，已有的合成路线主要由四条：

路线一以四氢吡喃酮为原料，与对甲苯磺酰肼反应生成中间体，再与丁基锂和异丙醇频哪醇硼酸酯反应得到目标产物

该路线采用高度易燃的丁基锂，存在较大安全隐患，同时反应温度要求非常低，能耗大，不利于工业生产。

路线二以四氢吡喃酮为原料，与三氟甲基磺酸类化合物反应生成中间体，再与联硼酸频哪醇酯偶联反应得到目标产物

该路线原料价格昂贵，吨耗较高，收率偏低，反应温度也要求超低温，也不利于工业生产。

路线三以四氢吡喃酮为原料，与对甲苯磺酰肼生成腙，再与NBS/有机碱反应生成烯基溴，接着与金属镁形成格氏试剂后，同硼试剂反应得到目标产物

该路线副产较多，收率不高，同时格氏反应非常容易冲料，存在较大的不可控因素，也不利于工业放大生产。

路线四以四氢吡喃酮为原料，与水合肼缩合反应得到产物腙，腙与溴化铜在三乙胺存在的条件下，反应得到二溴中间体，再由消除反应得到烯基溴化合物，最后与联硼酸频哪醇酯发生Suzuki-Miyaura偶联反应得到目标产物

该路线步骤较长，副产较多，总收率偏低，需采用钯催化偶联，成本偏高。

发明内容

针对3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯现有合成路线存在的不足，本发明提供了一种低成本，收率高，工艺简单的合成新工艺，包括如下步骤：

（1）四氢吡喃酮在溶剂中，在一定的温度下，与水合肼缩合反应，生成产物腙；

（2）腙在有机碱存在的条件下，与单质碘在溶剂中反应生成烯基碘化合物4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃；

（3）4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃在溶剂中，分别与格式试剂发生格氏交换反应，再与异丙醇频哪醇硼酸酯进行偶联反应制备目标产物3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯。

步骤（1）中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种。

步骤（2）中所述反应温度为10~100℃；所述水合肼为工业用水合肼，质量分数40~80％；

步骤（2）所述有机碱为三乙胺、三丙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺(DABCO) 、吡啶、二甲氨基吡啶（DMAP）、四甲基胍(TMG) 、二氮杂二环(DBU) 、1，5-二氮杂二环（DBN）、N-甲基吗啉中的任意一种；