[发明专利]一种针对RSV粘附G蛋白表面抗原的全人源单克隆抗体

说明书

本发明提供特异性结合呼吸道合胞病毒(RSV)的粘附(G)蛋白的全人源单克隆抗体RSVG78，公开了其编码核酸、包含它们的载体或宿主细胞以及它们的制备方法。本发明还公开了全人源的抗RSV单克隆抗体RSVG78在预防和治疗RSV相关疾病中的应用，以及它们在检测RSV中的应用。

技术领域

本发明涉及全人源抗体，特别是全人源的抗呼吸道合胞病毒(RSV)G表面糖蛋白的单克隆抗体。

背景技术

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)是引起婴幼儿、青少年急性下呼吸道感染的主要病原，也是引起小儿毛细支气管炎、流行性喘憋性肺炎的主要病毒性抗原，同时RSV感染也会在老年人、患有慢性肺部疾病的成年个体以及免疫功能低下的成人(例如骨髓移植病人)身上爆发。据世界卫生组织估计全球6400万呼吸道疾病中有16-100万死亡病例是由RSV感染导致。

RSV疫苗的研制已有40多年的历史，历经灭活/重组疫苗、抗病毒复合物、反义药物、RNA干扰技术、抗体药物(例如免疫球蛋白、静脉注射单克隆抗体)等阶段。在中国据最新研究报道，复旦大学王宾教授领导的团队发明了新型免疫耐受疫苗技术，采用抗原加免疫调节剂的方法，该方法克服了常规RSV疫苗引发肺部病理性炎症反应以及中和抗体效价低的不足。国际上，分离自供体的静脉注射免疫球蛋白(RSV-IGIV；)和一种单克隆抗体palivizumab(SYNAGIS^TM)，已经获得批准用于高危儿童RSV的预防，尚无获批用于成人的预防药物。目前也没有一种商业化的治疗RSV的疫苗，只有利巴韦林被批准用于RSV感染的治疗。为了有效的预防和治疗RSV感染，在应用RSV-IGIV和palivizumab时，鉴于二者的低特异性，往往需要高剂量、频繁注射，而且还需要考虑供体的可用性。因此，需要寻找其他的预防和治疗RSV感染的药剂。

众所周知，RSV有两个主要的表面糖蛋白，融合蛋白F和粘附蛋白G。成熟型G负责将病毒颗粒结合到靶细胞上；F蛋白则介导病毒被膜与细胞融合和合胞体形成。根据RSV G蛋白末端碱基的不同，RSV可以分为A和B两个亚型。在过去的十年里，RSV诱导的病理学机制研究越来越关注于RSV的G蛋白上，并且支持该糖蛋白治疗靶点的呼声不断涌现。一些关于RSV感染动物模型的病理学研究关乎G蛋白介导的减少适当的抗病毒细胞反应的免疫反应失调，并且已经鉴定出RSV G蛋白含有一个特殊的重要的CX3C趋化因子模序。抗体能够与之结合，有效的阻断该模序的功能，降低病毒复制和减缓动物罹病程度。尽管抗G蛋白抗体的预防功效已经在小鼠、棉鼠中初步建立，但是近期的感染后治疗模型也显示在减缓RSV发病和增强病毒清除能力上抗G抗体优于抗F抗体。

RSV代表了一个主要的公共卫生问题，尤其是影响6个月以下的儿童。现场及时诊断这种高传染性病毒加上早期干预治疗可以基本上减少与呼吸道合胞病毒感染有关的急性和长期病态。一种特别有前途的靶点就是RSV G蛋白。在啮齿动物模型，针对RSV G蛋白的抗体在降低病毒载量和改善病毒引起的免疫功能低下两方面均已经取得显著效果。由于RSV感染啮齿类动物的时间进程毕竟与人类不同，抗G单克隆抗体疗法的效用评估等待临床试验。为了达到这个目的，结合RSV G蛋白关键的蛋白基的高亲和性人源抗体已有报道。临床数据显示可能会在未来2-3年内用于这一类感染疾病的治疗。目前上市的抗RSV单克隆抗体只批准用于预防早产儿感染RSV，是抗F蛋白的抗体，抗G蛋白抗体仍处于研发阶段。本发明涉及全人源抗体，特别是全人源的抗呼吸道合胞病毒(RSV)G表面糖蛋白的单克隆抗体。

发明内容

本发明的目的在于提供具有较高亲和力的抗RSV G蛋白的全人源单克隆抗体。