[发明专利]一种吡咯类化合物及其制备方法、用途

说明书

本发明涉及一种吡咯类化合物及其制备方法、用途。具体而言，本发明涉及4‑(4‑(甲磺酰基)苯基‑1‑丙基‑3‑(对甲苯基)‑1H‑吡咯‑2‑醇(式C化合物)或其可药用盐及其制备方法、用途。

技术领域

本发明提供了4-(4-(甲磺酰基)苯基-1-丙基-3-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-醇(式C化合物)及制备方法、用途。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAIDs)是治疗急慢性疼痛的常用药物，其抗炎、镇痛、解热作用是通过抑制环氧化酶(COX)实现的。传统NSAIDs的镇痛、抗炎作用是抑制COX-2的结果。选择性COX-2抑制剂是一类新型NSAIDs，因其选择性地抑制COX-2活性，对COX-1影响较小，不良反应较少较轻，目前广泛用于类风湿关节炎和骨关节炎的抗炎、镇痛治疗。

目前上市的选择性COX-2抑制剂有：尼美舒利(nimesulide)、美洛昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)。US7112605公开了一种新的抑制COX-2抑制剂N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，已作为非甾体抗炎药物上市。

在新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的重要标准，药物的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用，其次是药物的有效成分的含量。而药物的有关物质(或杂质含量)直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用，同时，为了安全有效的用药，需要严格控制药物有效成分的纯度、杂质的限度，提供高质量标准的药物。为此，在药物的生产、储存以及运输过程中必须严格可控制药物杂质的产生。

发明内容

本发明提供了一种4-(4-(甲磺酰基)苯基-1-丙基-3-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-醇(式C化合物)或其可药用盐，

“吡咯-2-醇”中羟基pKa值偏低，溶液中酸性较高。该结构化合物可能易于与DNA分子相结合，致突变，产生基因毒性。同时，原料药质量控制越来越重视对遗传毒性(或称基因毒性)杂质的研究。为此，对具有该结构的化合物需要深入的基因毒性研究，以保证含有或可能含有该结构杂质的原料药或制剂的用药安全性。

本发明还提供了制备式C化合物的方法，该方法包括：式B化合物转化为式C化合物的步骤，

其中，R¹为羟基保护基。

进一步地，所述式B化合物转化式C化合物的反应溶剂选自水、乙腈或其组合，优选为乙腈/水，其中乙腈/水中乙腈含量为20至60％(体积/体积，V/V)，可以为20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60％(V/V)。

进一步地，所述式B化合物转化式C化合物的反应温度不高于0℃，优选为-10至-40℃，可以为-10、-12、-14、-16、-18、-20、-22、-24、-26、-28、-30、-32、-34、-36、-38、-40℃。

在可选实施方案中，制备式C化合物的方法还包括式C化合物经结晶、过滤的步骤。

在可选实施方案中，制备式C化合物的方法还包括式A化合物转化为式B化合物的步骤，

其中，R¹如前所述。

进一步地，式A化合物转化为式B化合物反应在碱性条件下进行，所述碱为有机碱或无机碱，选自但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、三乙胺中的至少一种，优选为三乙胺；反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。

在可选实施方案中，制备式C化合物的方法，包括：