[发明专利]HDAC11基因干扰的嵌合抗原受体T细胞及其应用

说明书

本发明提供了HDAC11基因干扰的嵌合抗原受体T细胞及其应用。具体地，本发明提供了工程化免疫细胞，所述工程化免疫细胞包括：(a)嵌合抗原受体CAR，所述嵌合抗原受体CAR包括：抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内结构域，其中所述抗原结合结构域特异性结合于肿瘤细胞表面抗原；和(b)降低或抑制HDAC11蛋白表达活性的抑制分子。本发明的工程化免疫细胞具有良好的肿瘤杀伤效果。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及HDAC11基因干扰的嵌合抗原受体T细胞及其应用。

背景技术

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells，CAR-T)疗法作为肿瘤免疫治疗中一种新的技术手段，已经在抗肿瘤领域取得了巨大成功，并且该疗法有可能成为未来几年肿瘤治疗的主流方向。CAR-T疗法主要是通过基因编辑技术在体外对患者的T细胞进行改造，使T细胞表面表达可以特异识别肿瘤表面抗原的单链抗体可变区，并且内部连有T细胞的激活信号。因此CAR-T细胞经过继回输到患者体内后可以打破MHC限制特异的识别并杀伤肿瘤细胞。目前CAR-T疗法在一些恶性血液肿瘤(如急性淋巴细胞白血病)中已经取得非常好的临床效果，该疗法已经在全世界推广。但是CAR-T疗法在实体瘤中的治疗效果仍不尽如人意，究其原因主要是杀伤能力不强以及CAR-T细胞在体内耗竭严重不能够持续性杀伤肿瘤。因此寻求一种可以增强CAR-T细胞的杀伤效果并且延长CAR-T细胞在体内的生存时间的方法至关重要。

因此，本领域迫切需要开发一类能显著增强肿瘤良好杀伤效果的工程化的免疫细胞。

发明内容

本发明的目的在于提供一类能显著增强肿瘤良好杀伤效果的工程化的免疫细胞。

本发明第一方面提供了一种工程化免疫细胞，包括：

(a)嵌合抗原受体CAR，所述嵌合抗原受体CAR包括：抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内结构域，其中所述抗原结合结构域特异性结合于肿瘤细胞表面抗原；和

(b)降低或抑制HDAC11蛋白表达活性的抑制分子。

在另一优选例中，所述抗原受体为功能性非T细胞受体。

在另一优选例中，所述抑制分子选自下组：抑制性核酸、小分子化合物、或其组合。

在另一优选例中，所述抑制性核酸包括RNA干扰剂。

在另一优选例中，所述抑制性核酸选自下组：siRNA、miRNA、shRNA、发夹siRNA、串联表达的miRNA、微小RNA适应性shRNA、前体微小RNA、或其组合。

在另一优选例中，所述抑制性核酸分子包括与编码HDAC11的核酸互补的序列。

在另一优选例中，所述抑制性核酸分子包括与编码HDAC11的核酸互补的反义寡核苷酸。

在另一优选例中，所述小分子化合物选自下组：伏瑞斯特(Vorinostat,SAHA)、西达本胺(Tucidinostat)、莫西诺司他(Mocetinostat)、LMK-235、丙戊酸钠(Valproic acidsodium salt)、ACY-738、盐酸替米司他(Resminostat hydrochloride)、恩替诺特(Entinostat)、曲古抑菌素A(Trichostatin A)、或其组合。

在另一优选例中，所述肿瘤细胞表面抗原包括各种实体瘤和固体肿瘤的细胞表面抗原。

在另一优选例中，所述肿瘤细胞表面抗原选自下组：CD19、HER2、c-Met、PSMA、MUC16、CD20、CD22、CD123、CD47、CD138、CD33、CD30、间皮素(mesothelin)、EGFR、GPC3、BCMA、ErbB2、NKG2D配体、LMP1、EpCAM、VEGFR-1、Lewis-Y、ROR1、Claudin18.2、或其组合。