[发明专利]羟基酪醇酯类化合物的制备方法和应用

说明书

本发明公开了羟基酪醇酯类化合物的制备方法和应用，属于生物医药技术领域。对羟基酪醇的化学结构进行衍生化，在其结构中引入酚酸或脂肪酸，其结构与羟基酪醇相比有较大差异，且具有较好的抗氧化作用。本发明还提供了羟基酪醇酯的制备方法，即以羟基酪醇、三苯基磷和酚酸或脂肪酸为原料，氮气保护下加入四氢呋喃，0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，反应后经洗涤、柱层析即得。该制备方法操作简单，不需要对酚酸和羟基酪醇的酚羟基进行保护与脱保护，一步反应即可得到目标化合物，收率较高，环境友好。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及羟基酪醇酯类化合物的制备方法和应用。

技术背景

羟基酪醇是橄榄中具有强抗氧化性的一种多酚类化合物，同时也是动物脑内多巴胺的代谢产物之一。羟基酪醇又名3,4-二羟基苯乙醇，为浅黄色油状物。大量研究表明，羟基酪醇具有良好的生物活性，主要包括广谱的抗微生物活性，预防多种自由基的直接损伤，预防糖尿病及提高脂肪组织对胰岛素的敏感性，减小动脉粥样硬化的病灶范围和防止心肌缺血/再灌注损伤，改善β-淀粉样蛋白诱导的阿尔茨海默症以及抑制肿瘤增殖等。尤其是抗氧化活性，使其被认为是清除自由基最佳的天然抗氧化剂之一，其自由基清除能力是槲皮素的两倍，表儿茶酸的三倍。然而羟基酪醇在空气中容易发生氧化，而且药物动力学数据差和生物利用度低，不利于其储存与应用。

羟基酪醇是含有三个羟基的多酚，亲水性强，为了增强其脂溶性和提高生物活性，国内外开始对羟基酪醇进行修饰得到亲脂性衍生物，其在预防和治疗心血管疾病与肿瘤方面效果明显，此方法成为新药研发的主要途径之一。

目前，羟基酪醇酚酸酯类化合物主要由以下方式获得：(1)酚羟基保护的酚酸或脂肪酸与氯化亚砜反应制备成酰氯后再与保护的羟基酪醇反应，再脱保护基制备得到羟基酪醇酯。这种方法的缺点是制备的酰氯反应活性太高，不稳定易分解，而且选择性差，还需要保护和脱保护，步骤过长，目标物的收率较低；(2)以酚酸或脂肪酸和羟基酪醇为原料，利用二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶制备得到羟基酪醇酯类化合物，但副反应严重，收率很低。

发明内容

本发明的目的在于提供羟基酪醇酯类化合物的制备方法和应用，仅需一次酯化反应即可得到羟基酪醇酯类化合物，制备方法简单，不需要对酚羟基进行保护与脱保护，而且酯化反应平衡向正向移动，反应速度较快，反应效率与产物得率较高，反应过程易控，对环境友好。

本发明针对背景技术中提到的问题，采取的技术方案为：

羟基酪醇酯类化合物，对羟基酪醇的化学结构进行衍生化，在其结构中引入酚酸或脂肪酸，其结构与羟基酪醇相比有较大差异，羟基酪醇酯类化合物具有良好的清除自由基生物活性，具有较好的抗氧化作用,而且其药物动力学数据和生物利用度较高，同时易于储存与应用。

羟基酪醇酯类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

步骤一：以羟基酪醇、三苯基磷和酸为原料，氮气保护下加入四氢呋喃，0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴毕后撤去冰浴，室温下搅拌反应，反应完毕后蒸干反应液得羟基酪醇酯类化合物粗产物；仅需一次酯化反应即可得到羟基酪醇酯类化合物粗产物，制备方法操作简单，不需要对酚羟基进行保护与脱保护，而且反应的复杂程度较低，反应过程易控，对环境友好；

步骤二：将粗产物以乙酸乙酯溶解，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2-4次，用饱和氯化钠水溶液洗涤2-4次，以无水硫酸钠干燥，抽滤除盐后浓缩得浓缩物；将粗产物溶解后进行多次洗涤，可将粗产物中的副产物、催化剂、反应物等杂质与目标产物分离开来，提高产物的得率与含量；

步骤三：将浓缩物经凝胶柱层析分离，得羟基酪醇酯类化合物；羟基酪醇酯类化合物会较快的从柱中流出，而反应物中的小分子等杂质分子则流出速度较慢，从而可以得到较为纯净的羟基酪醇酯类化合物，提高羟基酪醇酯类化合物的得率与含量。