[发明专利]一种佐匹克隆中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种佐匹克隆中间体的制备方法，属于化学合成技术领域。本发明所述制备方法，包括以下步骤：首先在醇类溶剂中加入式Ⅴ所示2‑甲酰基吡嗪羧酸，滴入式Ⅳ所示2‑氨基‑5‑氯吡啶，回流反应，得式Ⅲ；式Ⅲ与乙酸酐搅拌下，升温至回流反应，得式Ⅱ；式Ⅱ在乙醇溶剂中，与无机酸在搅拌下，升温至回流反应。本发明提供了一种佐匹克隆中间体6‑（5‑氯吡啶‑2‑基）‑5H‑吡咯并[3,4‑B]吡嗪‑5,7（6H）‑二酮的制备方法，避免了现有工艺还原反应进程难于控制导致开环杂质和过度还原杂质超标的不足。

技术领域

本发明涉及一种佐匹克隆中间体的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

佐匹克隆是由法国罗纳普朗克乐安公司（Rhono-Poulene Rorer）开发的第三代镇静催眠药，用于治疗睡眠紊乱。右佐匹克隆是由美国Sepracor 公司开发的快速短效非苯二氮类镇静安眠药，为佐匹克隆的右旋单一异构体，2005年4月在美国上市，右佐匹克隆较佐匹克隆具有疗效强、毒性低等优势。

6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮（化合物I）是合成佐匹克隆和右佐匹克隆的关键中间体，也是原料药的主要成本来源。

现有合成路线目前只有一条：由US3862149报道，合成路线如下：

该路线以2,3-吡嗪-2-羧酸酐和2-氨基-5-氯吡啶为原料经缩合、脱水、环合、羰基还原得到化合物（I）。此路线最大的缺点是中间体2制备化合物Ⅰ的还原反应进程难于控制，特别是生产放大过程，容易生成开环杂质（N-（5-氯吡啶-2-基）-3-（羟基甲基）吡嗪-2-甲酰胺）和过度还原杂质（（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮）。

开环杂质和过度还原杂质与化合物Ⅰ结构类似，不容易去除，且在制备佐匹克隆和右佐匹克隆原料药的制备过程中会参与反应生成杂质，残留到原料药中，仍然难于去除，导致原料药质量不合格。目前现有技术存在开环杂质和过度还原杂质超标的问题，必须经过多次精制才能去除。我公司专利CN201210327647.6报道的小试研究数据制备化合物Ⅰ的收率为85%，纯度为98%，但开环杂质为1.2%，过度还原杂质为0.5%；生产放大过程中由于釜式反应传质传热效果差，达不到小试研究的效果，生产放大的研究数据显示制备化合物Ⅰ的收率为76%，纯度为95.4%，但开环杂质为2.7%，过度还原杂质为1.5%，必须再经过至少两次精制才能去除开环杂质和过度还原杂质，导致了最终收率只有58%，放大效应明显。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种工艺条件温和、操作简便的6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法,其合成路线如下：

本发明的技术方案是：

一种式Ⅰ所示佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） -二酮的制备方法，包括以下步骤：

步骤1. 在醇类溶剂中加入式Ⅴ所示2-甲酰基吡嗪羧酸，搅拌，滴入式Ⅳ所示2-氨基-5-氯吡啶，滴加完毕升温至回流反应，反应完毕，降温至0～5℃后，搅拌析晶，抽滤，干燥得式Ⅲ所示的7-（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H）-酮。

本步骤所述的醇类溶剂选自异丙醇、叔丁醇、新戊醇中的一种，优选异丙醇。

本步骤中，式Ⅴ2-甲酰基吡嗪羧酸与式Ⅳ 2-氨基-5-氯吡啶的投料摩尔比为1:1.0～1.5。