[发明专利]卤代新戊酰基吡喃葡萄糖及其用于SGLT2抑制剂的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，本发明涉及用于制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物(包括坎格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净)的新方法。本发明公开了1,2,3,4,6‐五‐O‐卤代新戊酰基吡喃葡萄糖，其结构通式为式Ⅰ，本发明还同时公开了2,3,4,6‐四‐O‐卤代新戊酰基‐α‐D‐卤代吡喃葡萄糖(简称卤代葡萄糖)，其结构通式为式Ⅲ；本发明还同时公开了一种SGLT2抑制剂的制备方法。采用本发明的方法制备SGLT2抑制剂，具有纯度高、收率较高、操作简便、适合工业化生产等技术优势。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体而言，本发明涉及用于制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物(包括坎格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净)的新方法。

背景技术

糖尿病是以高血糖(高血糖症)为特征的严重慢性代谢疾病。而作为一种治疗高血糖的方法，SGLT2类抑制剂通过抑制肾近曲小管中存在的钠依赖性葡萄糖转运蛋白，可以抑制肾对葡萄糖的重吸收，进而促进葡萄糖排入尿中，使得血糖水平下降，达到控制高血糖症，改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗的目的。

SGLT2已成为2型糖尿病疗法的药靶。大量SGLT2抑制剂目前正处于临床研发中，其中有一部分已经被批准上市。坎格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)伊格列净(Ipragliflozin)均为上市的SGLT抑制剂，它们均为β-C-芳基葡萄糖苷结构，仅芳基配基不同(即，这些化合物包含在C1处被芳基化的中心1-脱氧葡萄糖环部分)。结构的相似性使得该类抑制剂均具有近似结构的关键中间体，可以成为用于新合成平台技术的有力靶标，因为单一方法可以提供多种产品。

在同行评审文献及专利文献中已报道了可用于制备β-C-芳基葡萄糖苷的一系列合成方法。这些方法总结于下文并被称为葡萄糖酸内酯法，葡萄烯糖环氧化物法和糖基离去基团取代法。

葡萄糖酸内酯法：在1988年和1989年报道了由四-O-苄基保护的葡糖酸内酯(其是葡萄糖的氧化衍生物)制备的C-芳基葡糖苷的一般方法(参见J.Org.Chem.1988,53,752-753和J.Org.Chem.1989,54,610-612)。该方法包括：1)、将芳基锂衍生物添加至羟基保护的葡萄酸内酯以形成半缩酮(也被称为内半缩醛)，以及2)、在醚络合三氟化硼存在下用三乙基硅烷还原所得的半缩酮。坎格列净、达格列净、恩格列净和伊格列净最初均采用该方法进行合成(参见CN1032144471,CN100534997，US7579449，US8198464)。

此种经典的方法的主要缺点包括：

1)较差的氧化还原经济性，即，在相对于葡萄糖的C1位的碳原子的氧化态是在葡糖酸内酯中被氧化并且在芳基化步骤中被还原后提供最终产物所需的氧化态。

2)由于缺乏立体专一性，故需要的β-C-芳基葡萄糖苷与不需要的α-C-芳基葡萄糖苷立体异构体一起形成。在后续优化通过使用受阻三烷基硅烷还原剂和还原之前将半缩酮转化为甲基半缩酮或者通过乙酰基保护加大其立体选择性部分地解决。(参见CN105541814，CN100391963，CN105237502，US7579449，US8802842,WO2015101916，US8198464)

葡萄烯糖环氧化物法：专利US7847074公开了通过对已进行羟基保护的葡萄糖环的C1-C2的亲电子环氧化物进行有机金属加成来得到SGLT2抑制剂合成中间体的方法。环氧化物中间体通过氧化羟基保护的葡萄烯糖来制备。该方法仅在伊格列净的合成中被应用(参见WO2015177083)