[发明专利]卤代新戊酰基吡喃葡萄糖及其用于SGLT2抑制剂的制备方法

权利要求书

1.1,2,3,4,6-五-O-卤代新戊酰基吡喃葡萄糖，其特征是其结构通式为式Ⅰ：

式Ⅰ中：

R为取代新戊酰基，所述取代新戊酰基的结构通式为式Ⅱ；

式Ⅱ中：

R₁为氯或溴；

R₂、R₃均为H、氯或溴。

2.利用如权利要求1所述的1,2,3,4,6-五-O-卤代新戊酰基吡喃葡萄糖制备而得的2,3,4,6-四-O-卤代新戊酰基-α-D-卤代吡喃葡萄糖，其特征是其结构通式为式Ⅲ：

式Ⅲ中：

R为取代新戊酰基，所述取代新戊酰基的结构通式为式Ⅱ；

Z为氯、溴或碘。

3.根据权利要求2所述的2,3,4,6-四-O-卤代新戊酰基-α-D-卤代吡喃葡萄糖，其特征是：

式Ⅲ中R为Z为氯、溴或碘。

4.一种SGLT2抑制剂的制备方法，其特征是包括如下步骤：

1)、以取代甲基苯基卤代物为原料，在溶剂Ⅰ中与锂试剂反应，所述锂试剂与取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.9～2:1，反应温度为－40℃～20℃，反应时间为0.5h～10h；

反应结束立即加入锌盐于0.5h～10h缓慢升温至－20℃～25℃；

锌盐与取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.4～3:1；

或者将格式试剂或氯化锂促进的格式试剂与锂试剂加入溶剂Ⅰ中，所述的格式试剂或氯化锂促进的格式试剂与锂试剂的摩尔比为1:1～3，反应温度为-40～20℃，反应时间为10～120分钟，制备复合有机金属试剂；

将取代甲基苯基卤代物加入至复合有机金属试剂中，于-40～10℃下进行卤交换反应，反应时间0.5～5小时；复合有机金属试剂与取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.4～3:1

所述取代甲基苯基卤代物的结构通式为

2)、将步骤1)的所得物与如权利要求2所述的结构通式III所述的卤代葡萄糖发生亲核取代反应，制得中间体；所述亲核取代反应的反应温度为25℃～145℃，反应时间在0.5h～24h；所述卤代葡萄糖与步骤1)中的取代甲基苯基卤代物的摩尔比为0.8～3:1；

所述中间体的结构通式为

3)、于溶剂Ⅱ中，所述中间体经碱脱去保护基制得相应的SGLT2抑制剂；

碱与中间体的投料摩尔比为0.5:1～5:1；

所述步骤3)的反应温度为0℃～50℃，反应时间为0.5h～24h；

所述SGLT2抑制剂的结构通式为

所述取代甲基苯基卤代物的结构式为以下任一：IV，V,VI,VII；结构式中的X选自氯、溴或者碘，

对应的中间体为：Ⅷ，Ⅸ,Ⅹ，Ⅺ,

对应的SGLT2抑制剂Ⅻ、XIII、ⅩⅣ、ⅩⅤ；

L、环A的对应关系如下所示：

5.根据权利要求4所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征是：

所述步骤1)中的溶剂Ⅰ为醚类、芳烃或其他惰性溶剂中的至少一种；

所述醚类为：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚；

所述芳烃为：甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯；

其他惰性溶剂为：正己烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷。

6.根据权利要求5所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征是：

所述步骤1)中的锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂、三甲基硅甲基锂、甲基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂及六甲基二硅基胺基锂；

所述步骤1)中锌盐为溴化锌、碘化锌或三氟甲磺酸锌；

所述步骤1)中的格式试剂或氯化锂促进的格式试剂为异丙基氯化镁氯化锂、正丁基氯化镁、正丁基氯化镁氯化锂、仲丁基氯化镁、仲丁基氯化镁氯化锂。