[发明专利]一种磷酸奥司他韦的制备方法

说明书

本发明公开了一种磷酸奥司他韦的制备方法，通过无叠氮反应得到的(3R,4r,5s)‑4‑n‑乙酰基(1,1‑二甲基乙基)氨基‑5‑N,N‑二烯丙基氨基‑3‑(1‑乙基丙氧基)‑1‑环己烯‑1‑羧酸乙酯盐酸盐为起始原料，其通过脱叔丁基，脱双烯丙基，与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦粗品，用乙醇水溶剂精制得到了纯度较高的磷酸奥司他韦，晶型为A晶型。本发明提供的方法无叠氮钠、叠氮化合物和氢化钠，安全环保。起始原料纯度在99.9％以上，中间体和粗品纯度在99.5％以上，磷酸奥司他韦纯度在99.9％以上，提高了产品的质量和收率，降低了成本，制备方法简单，重现性好，适合大生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦的制备方法。

背景技术

磷酸奥司他韦，英文名Oseltamivir phosphate，化学物质登记号CAS RN为196618-13-0，是美国Gilead公司和瑞士Roche(罗氏)公司联合研发的神经氨酸苷酶抑制剂，商品名为达菲，是一种防治禽流感的有效药物。磷酸奥司他韦于1999年在瑞士和美国等国上市，2001年10月在我国上市，其适应症主要为：用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗；用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

流行性感冒也称为流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重影响人类身体健康。全世界每年都有20％的儿童和5％的成年人感染甲(A)型或乙(B)型流感。流感的死亡率很高，严重危害人类的健康和生命，造成巨大的经济损失和社会恐慌。高致病性H5N1型禽流感病毒，在1997年首次被发现感染人类，世界卫生组织的统计数据显示，感染者的死亡率能达到60％。各种新型的H1N1型流感病毒变异体在全世界连续出现，感染者不断增多。使得流感不仅在全世界引起广泛关注，也是我国重点预防与控制的病毒传染性疾病。磷酸奥司他韦是目前公认的抗禽流感最为有效的药物，也是国家战略储备药物。

磷酸奥司他韦化学名称为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，其结构式为：

申请号为96190133.0、97198043.8、01116366.6和200880107628.4等Gilead和Roche公司专利工艺分别是以奎宁酸和莽草酸为主原料制备磷酸奥司他韦，罗氏公司大生产工艺就以莽草酸为原料。这些专利需要使用叠氮化钠、三甲基磷和三氟甲磺酸等危险品，尤其叠氮化钠本身容易爆炸，在生产过程中容易生成剧毒品叠氮氢酸和极易爆炸的叠氮化铅和叠氮化铜等，生产安全压力极大。

广州同隽医药申报了201310182987.9专利，以环氧化合物为原料，通过6步反应得到磷酸奥司他韦。该方法规避了叠氮化钠的使用，但使用三氟化硼乙醚和氢化钠，使得生产安全压力也较大；工艺中三氟乙酸在80℃带压力反应。罗氏公司2001年(17步反应，收率22.3％，发表于Org.Proc.Res.Dev.,)发表的文章，磷酸奥司他韦的制备催化剂为钯碳，用乙醇胺供氢脱烯丙基，收率仅为68％～73％，而且脱双烯丙基更不理想，我们通过试验发现，在3质量0.1倍10％钯碳下采用乙醇胺供氢基本不反应，在3质量3.0倍10％钯碳才能基本反应完。需要使用正常量30倍10％钯碳才能反应完，成本特别高，生产操作困难，无法实现大生产。罗氏公司2004年(14步反应，收率39.4％，发表于《The Journal of organicchemistry》)发表的文章，磷酸奥司他韦的制备催化剂为醋酸钯，醋酸钯溶解于反应溶剂中，醋酸钯回收困难，贵重催化剂无法重复利用，并且磷酸奥司他韦成品的重金属较高，需要三苯基膦去除，成本较高。

综上所述，现有合成磷酸奥司他韦工艺存在的问题是：使用有毒易爆品，操作过程产生剧毒易爆品，带压操作，贵重催化剂回收困难，无法重复利用，产品重金属不容易达标，成本较高。

发明内容

本发明所解决的问题是一种适合商品化生产且有效提高产品质量和收率的磷酸奥司他韦制备方法。