[发明专利]一种依法韦仑中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种依法韦仑中间体的制备方法，涉及化合物制备方法技术领域，本发明以邻卤苯胺(Ⅱ)为原料，先用酰氯对胺基进行保护，生成的N‑酰基‑2‑卤‑苯胺(Ⅲ)然后与金属镁反应生成格氏试剂，再与三氟乙酰基胺化物(Ⅳ)反应得到N‑酰基‑2‑(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)，然后在催化剂作用下与氯气反应得到N‑酰基‑4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺(Ⅵ)，再经过水解、成盐得到4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(Ⅰ)。本发明合成步骤短、操作简单、安全性较好，且原料的选择性较多，目标产物收率较高，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于化合物制备方法技术领域，具体涉及一种依法韦仑中间体的制备方法。

背景技术

随着全球感染艾滋病毒人群的增加，治疗艾滋病药物得到了医疗行业越来越多的关注。依法韦仑是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，于1998年才开始上市，是治疗艾滋病最有效的方法——“鸡尾酒疗法”中最主要的药物之一，具有毒副作用小、治疗效果好的优点。

4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物是合成依法伟仑药物的关键中间体，已有较多文献对该药物的合成方法进行了报道，如文献Tetrahedron,1991,3207；J.Org.Chem.63(23),1998,8536-8543；US5932726；WO9637457采用对氯苯胺与特戊酰氯反应，得到的中间体与丁基锂反应后再与三氟乙酸乙酯反应，然后再在酸性条件下脱特戊酰氯、成盐得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物，但是该方法需要大量使用丁基锂，而丁基锂价格昂贵且危险性高。

因此，急需一种成本较低、更加环保、安全性较好、适合大规模工业化生产的依法韦仑中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种依法韦仑中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，该方法具有制备成本较低、更加环保、安全性较好、适合大规模工业化生产的优点。

本发明提供了如下的技术方案：

一种依法韦仑中间体的制备方法，包括以下合成步骤：

S1、以邻卤苯胺(Ⅱ)为原始原料，与酰氯发生酰化反应得到中间体N-酰基-2-卤-苯胺(Ⅲ)；

S2、将步骤S1制得的中间体N-酰基-2-卤-苯胺(Ⅲ)溶解在四氢呋喃中，并在金属镁的催化下生成格氏试剂，然后与三氟乙酰卤(Ⅳ)或三氟乙酰基胺化物(Ⅳ)或三氟乙酸乙酯反应，得到N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)；

S3、将步骤S2制得的N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)与氯气反应得到N-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅵ)；

S4、将步骤S3制得的N-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅵ)在酸性条件下，通过盐酸作用发生水解反应及成盐反应，得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(Ⅰ)，所采用的溶剂为冰醋酸；

具体合成路线为：

其中，X为Cl或Br或I，为丙酰基、丁酰基、戊酰基、异丁酰基、2-甲基丁酰基、异戊酰基和特戊酰基中的一种，R²为Cl、Br、F、哌啶基、二乙氨基、二甲氨基、吗啉基和四氢吡咯基中的一种，式Ⅳ所示化合物也可替换为三氟乙酸乙酯。

优选的，S1步骤中酰氯与邻卤苯胺(Ⅱ)的投料摩尔比为1.02～1.10:1，反应温度为-10～50℃。

优选的，S2步骤中四氢呋喃的质量为N-酰基-2-卤-苯胺(Ⅲ)质量的2～15倍，N-酰基-2-卤-苯胺(Ⅲ)在金属镁的催化下生成格氏试剂的反应温度为0～80℃。