[发明专利]一种依法韦仑中间体的制备方法

权利要求书

1.一种依法韦仑中间体的制备方法，其特征在于，包括以下合成步骤：

S1、以邻卤苯胺(Ⅱ)为原始原料，与酰氯发生酰化反应得到中间体N-酰基-2-卤-苯胺(Ⅲ)；

S2、将步骤S1制得的中间体N-酰基-2-卤-苯胺(Ⅲ)溶解在四氢呋喃中，并在金属镁的催化下生成格氏试剂，然后与三氟乙酰卤(Ⅳ)或三氟乙酰基胺化物(Ⅳ)或三氟乙酸乙酯反应，得到N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)；

S3、将步骤S2制得的N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)与氯气反应得到N-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅵ)；

S4、将步骤S3制得的N-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅵ)在酸性条件下，通过盐酸作用发生水解反应及成盐反应，得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(Ⅰ)，所采用的溶剂为冰醋酸；

具体合成路线为：

其中，X为Cl或Br或I，为丙酰基、丁酰基、戊酰基、异丁酰基、2-甲基丁酰基、异戊酰基和特戊酰基中的一种，R²为Cl、Br、F、哌啶基、二乙氨基、二甲氨基、吗啉基和四氢吡咯基中的一种，式Ⅳ所示化合物也可替换为三氟乙酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的一种依法韦仑中间体的制备方法，其特征在于，S1步骤中酰氯与邻卤苯胺(Ⅱ)的投料摩尔比为1.02～1.10:1，反应温度为-10～50℃。

3.根据权利要求1所述的一种依法韦仑中间体的制备方法，其特征在于，S2步骤中四氢呋喃的质量为N-酰基-2-卤-苯胺(Ⅲ)质量的2～15倍，N-酰基-2-卤-苯胺(Ⅲ)在金属镁的催化下生成格氏试剂的反应温度为0～80℃。

4.根据权利要求3所述的一种依法韦仑中间体的制备方法，其特征在于，S2步骤中四氢呋喃的质量为N-酰基-2-卤-苯胺(Ⅲ)质量的2～4倍，N-酰基-2-卤-苯胺(Ⅲ)在金属镁的催化下生成格氏试剂的反应温度为30～60℃。

5.根据权利要求1所述的一种依法韦仑中间体的制备方法，其特征在于，S2步骤中格氏试剂与三氟乙酰卤(Ⅳ)或三氟乙酰基胺化物(Ⅳ)或三氟乙酸乙酯的反应温度为-20～10℃。

6.根据权利要求1所述的一种依法韦仑中间体的制备方法，其特征在于，S3步骤中N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)与氯气发生氯化反应是在光源的引发下进行。

7.根据权利要求1所述的一种依法韦仑中间体的制备方法，其特征在于，S3步骤中N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)与氯气发生氯化反应的反应温度为-20～20℃。

8.根据权利要求1所述的一种依法韦仑中间体的制备方法，其特征在于，S3步骤中N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)与氯气发生氯化反应采用的反应溶剂为二氯甲烷，氯仿和四氯化碳中的一种。