[发明专利]一种硝呋太尔的合成方法

说明书

本发明公开一种硝呋太尔的合成方法。本发明方法为将甲硫醇钠、环氧氯丙烷在催化剂四丁基溴化铵作用下化合成甲硫基环氧丙烷，所得的甲硫基环氧丙烷与碳酰肼回流1～3小时进行肼解，得到3‑甲硫基‑2‑羟基丙基肼；所得反应混合物在甲醇钠作用下进行环合，得N‑氨基‑5‑甲硫基甲基‑2‑恶唑烷酮，所得的产物与5‑硝基糠醛二乙酯在稀无机酸条件缩合，得黄色粉末5‑[(甲硫基)甲基]‑3‑[[(5‑硝基‑2‑呋喃亚甲基]氨基]‑2‑恶唑烷酮。本发明在于利用其主要产物的性质与原料性质之间的差异进行直接化合，无需精馏提纯，克服了生产中操作繁琐步骤、简化了合成方法，便于大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮的合成方法,具体地说是一种硝呋太尔的合成方法。

背景技术

硝呋太尔化学名称为：5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮，为新鲜的黄色结晶或黄色粉末，分子式为C₁₀H₁₁N₃O₅S，密度：1.57g/cm³，熔点：176-178℃，是硝基呋喃衍生物，是一种广谱抗菌素。5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮(Nifuratel)，对女生殖系统感染的细菌、滴虫和念珠菌有较好的疗效，尤其是治疗阴道混合感染的效果要好于现有临床常用药物。目前以其为主成分的片剂、栓剂和油膏剂已经在我国和许多国家上市。

文献报道的本专利产品合成路线是以3-甲硫基-2-羟基丙基肼为原料，与碳酸二乙酯(或碳酸二甲酯)环合后，再与5-硝基糠醛二乙酯缩合制得，主要反应合成路线如下：

发明内容

本发明的目的是克服现有技术操作中繁琐的缺陷，提供一种收率较高、成本适中、反应条件温和、操作简要、易于工业化生产5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮的新方法。

为了实现上述目的，本发明所述一种硝呋太尔的合成方法，实现步骤如下：

(1)制备甲硫基环氧丙烷：

将环氧氯丙烷及催化剂四丁基溴化铵加入反应瓶中，于45～50℃慢慢滴加甲硫醇钠，滴毕后，加热回流3小时，得到甲硫基环氧丙烷粗品；所述环氧氯丙烷与甲硫醇钠及催化剂的摩尔比＝1:1:0.001～0.005；反应方程式如下：

(2)制备N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮：

由步骤(1)所得甲硫基环氧丙烷与碳酰肼回流1～3小时进行肼解，得到混合物3-甲硫基-2-羟基丙基肼，其所得混合物在甲醇钠作用下进行环合，蒸出甲醇，所述甲硫基环氧丙烷、碳酰肼及甲醇钠原料体积比为1:0.9～1.0:1.0～1.1；反应方程式如下：

(3)制备5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮粗品：取5-硝基糠醛二乙酯，加入乙醇，在稀无机酸存在条件下与N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮缩合回流2小时，经后处理、水洗、乙醇洗涤、干燥得5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮粗品；反应方程式如下：

(4)制备5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮纯品：

经DMF与乙醇精制得5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮；所述N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1～1.1。