[发明专利]一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法

说明书

本发明提供一种2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法。以丙二酸二酯(Ⅱ)和二取代基甲叉基胍盐(Ⅲ)为原料，于碱作用下进行环合反应，然后和甲基化试剂进行甲基化反应制备2‑二取代基甲叉基氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶(Ⅳ)，再于酸性水溶液中水解制备2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶(I)。本发明方法所用原料廉价易得，成本低；制备方法简单，步骤少，条件易于实现，操作安全性好；产物收率和纯度高，废水产生量少，绿色环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，属于医药农药化学技术领域。

背景技术

2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是一种重要的嘧啶类化合物，也是一种重要的医药和农药中间体，可用于超高效磺酰脲类除草剂烟喃磺隆(Nicosulfuron)等农药的合成，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶需求量大(年需求量约4000-6000吨),其结构式如下：

目前众多关于2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成技术报道，概括为以下三种:

1、文献“有机化学，2003年，23卷1期，106-109页”和文献“精细与专用化学品，2006年，12卷15期，11-12页”以丙二酸二酯为原料，于醇钠作用下和硝酸胍或盐酸胍经环合反应制备2-氨基-4,6-二羟基嘧啶，再和三氯氧磷/N,N-二甲基苯胺等氯化试剂经氯化反应得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶，最后和甲醇钠经甲氧基取代反应制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，描述为如下合成路线1。

上述合成路线1使用了大量的三氯氧磷、N,N-二甲基苯胺和醇钠，废水量大，操作繁琐，操作安全性差，不适于工业化生产。

2、文献“精细化工中间体，2005年，35卷3期，9-10页”和文献“农药，2002年，41卷6期，15-18页”以丙二酸二酯为原料，和硫脲经过环合、甲基化、氧化成砜再氨基取代来制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，描述为如下合成路线2。

上述合成路线2工艺步骤多，总收率低，产品成本高，不利于经济效益的提高；并且废水量大，不利于环保。

3、专利文献EP476554、2006MU00152、US4310470、US4412957、US449510、DE2426913A1、DE3935278、CN103159684A和CN105130909A以丙二腈为原料，经过醇解成亚胺盐、氰胺取代、芳香化环合三步反应制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。中国专利文献CN103159684A以丙二腈为原料，于金属氧化物或金属盐酸盐催化剂、氯化氢气体催化下和醇经过亚胺化反应得到二甲氧基丙二脒盐酸盐，再于缓冲盐(磷酸氢二钠和碳酸氢钠)作用下和氰胺经取代制备氰基丙二酰亚胺二甲酯，最后经酸催化环合或于高沸点体系中高温(120-130℃)环合制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，三步反应总收率为61.5-71.1％。上述合成路线均描述为如下合成路线3。

中国专利文献CN105130909A对以上合成路线3进行了优化，在合成路线3最后一步反应中，以高温熔融的产物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶为溶剂，进行环合反应，三步反应总收率可提高到83.1-84.6％。

尽管合成路线3是目前生产2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的主要方法，但是所用丙二腈价格高，所涉及中间体热稳定性差，容易分解和聚合；第一步反应需要与干燥氯化氢反应，要求绝对无水条件，对生产环境、设备材质要求高，工业化实现难度大。