[发明专利]一种抗艾滋病吲哚类化合物及其制备方法和其应用

说明书

本发明提供了一种抗艾滋病吲哚类化合物及其制备方法和其应用。本发明具体合成的两个新型吲哚化合物式g(R₁＝R₂＝H，R₃＝OMe和R₁＝R₂＝H,R₃＝COOH)具有较高的抗病毒活力且细胞毒性较小，细胞内抗HIV‑1病毒活性EC₅₀分别为0.81μM和0.78μM，细胞毒性CC₅₀分别为16μM，16μM，是一种新型进入宿主细胞抑制剂化合物。本发明还提供了一种反应条件温和、原料易得、操作简便、路线简单、合成步骤少的合成路线，成功制备出本了发明提供的具有高抗HIV‑1活性的吲哚类化合物。

技术领域

本发明属于新药研发合成技术领域，具体涉及一种抗艾滋病吲哚类化合物及其制备方法和其应用。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus；abbr:HIV)，即艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1981年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)，属逆转录病毒的一种。

人类免疫缺陷病毒直径约120纳米，大致呈球形。病毒外膜是类脂包膜，来自宿主细胞，并嵌有病毒的蛋白gp120与gp41；gp41是跨膜蛋白，gp120位于表面，并与gp41通过非共价作用结合。向内是由蛋白p17形成的球形基质(Matrix)，以及蛋白p24形成的半锥形衣壳(Capsid)，衣壳在电镜下呈高电子密度。衣壳内含有病毒的RNA基因组、酶(逆转录酶、整合酶、蛋白酶)以及其他来自宿主细胞的成分(如tRNAlys3，作为逆转录的引物)。

HIV病毒的生命周期大致有五个阶段。第一阶段：当HIV病毒遇到宿主细胞时，HIV的外膜蛋白(gpl20)与靶细胞表面的CD4分子紧紧结合，导致gpl20分子内部的构相发生变化，使gpl20同时与靶细胞表面的辅助受体结合。在跨膜蛋白(gp41)的参与下，HIV的外膜与靶细胞膜发生膜的融合。随后，病毒核心部分被注入胞质内。第二阶段：在胞质内，HIV病毒的RNA在反转录酶的作用下转录成一单链DNA，并以此单链DNA为模板.在DNA聚合酶的作用下复制第2条DNA链。第三阶段：这个双链DNA经HIV整合酶整合进宿主的染色体组DNA，形成“前病毒”。第四阶段：在一定条件的作用下该“前病毒”通过转录产生HIV病毒的RNA和mRNA，并被转移至胞质，HIV mRNA翻译产生新的HIV反转录酶、基因组RNA、结构蛋白、调节蛋白、包膜糖蛋白等。第五阶段：装配成新的病毒体，以芽生的方式萌出细胞外，成为具有感染性的病毒颗粒。

根据HIV感染细胞的5个阶段特点，设计抗HIV化学药物的思路就非常清晰，可以划分为五类抑制剂：进入宿主细胞抑制剂，逆转录酶抑制剂，整合酶抑制剂，蛋白酶抑制剂和装配及释放抑制剂。被FDA批准及正在临床试验的进入宿主细胞抑制剂主要有恩夫韦地，马拉维若，Vicriviroc，Maraviroc，西夫韦肽等。逆转录酶抑制剂可分为两类：核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂。核苷类逆转录酶抑制剂主要有齐多夫定，去羟肌苷，扎西他滨，司他夫定，阿巴卡韦，替诺福韦，恩曲他滨，Elvucitabine，Reverset等。非核苷类逆转录酶制剂主要有奈韦拉平，依非韦伦，地拉韦啶，依曲韦林，Calanolide A等。目前整合酶抑制剂类的药物虽然非常少，只有Merck公司的雷格特维被FDA准用于HIV治疗，但是Merck公司，葛兰素史克公司，吉利德科学公司等都有一批化合物在临床试验中，相信在不久的将来会出现一批整合酶抑制剂类的药物。当前上市的主要蛋白酶抑制剂有沙奎那韦，茚地那韦，利托那韦，奈非那韦，安普那韦，阿扎那韦，福沙那韦，洛匹那韦，替拉那韦，达如那韦等。