[发明专利]一种副作用降低的白消安注射液及其制备方法

说明书

本发明提供了一种副作用降低的白消安注射液，该注射液含有溶解白消安的溶剂N,N‑二甲基乙酰胺和PEG400，除此之外还含有脯氨酸，白消安的浓度为6mg/mL，脯氨酸的浓度为0.006～0.072mg/mL。本发明通过加入脯氨酸抑制白消安水解，实验显示有关物质增加不明显，制备的注射液具有较好的稳定性。且整个制备流程简单，可直接用于白消安注射液的大规模生产。

技术领域

本发明属于药剂学技术领域，涉及一种通过抑制原料水解达到毒副作用降低的白消安注射液，以及涉及该注射液的制备方法。

背景技术

造血干细胞移植是目前治愈血液系统恶性肿瘤及某些遗传性、免疫性疾病最有效方法之一。预处理是HSCT的重要环节，其作用在于为造血干细胞的植入提供必要的空间、防止移植物被排斥、最大限度减少复发。白消安(busulfan，Bu)作为双甲基磺酸酯类烷化剂，能杀灭骨髓中的造血祖细胞和多能干细胞，常与对成熟淋巴细胞具有毒性作用的化疗药物如环磷酰胺、氟达拉滨等组成大剂量化疗方案，用于造血干细胞移植的预处理(BARTELINKI H，BREDIUS R G，BELITSER S V，et al.Association between busulfan exposure andoutcome in children receiving intravenous busulfan before hematologic stemcell transplantation[J].Biol Blood Marrow Transplant，2009，15(2):231-241.)。白消安是目前用于造血干细胞移植中唯一开展血药浓度监测的药物。

白消安，化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯，是一种白色结晶性粉末，化学结构如下：

在25℃丙酮中溶解度为2.4g/100ml，在乙醇中溶解度0.1g/100ml，几乎无臭，熔点114～118℃，不溶于水。由于白消安的溶解性差，尤以水溶性最差，口服后难以吸收，且口服给药所需剂量高，同时药物吸收个体差异大，导致用量难以准确控制，因此目前市场上的制剂以注射液为主，白消安注射液为无色或几乎无色的澄明液体。然而，白消安结构式中具有2个易于水解的酯键，遇水易降解产生具有毒性的四氢呋喃和甲磺酸，一方面降低了药物的疗效，另一方面更增加药物的刺激性和毒性，给白消安产品的临床应用埋下了极大的安全隐患，所以对于白消安制备过程中的水分含量必须进行严格的控制。本品的原研厂家Otsuka，其上市的注射液处方为：60mg白消安溶解于3.3mLN,N-二甲基乙酰胺和6.7mLPEG400中。实际大生产中，PEG400极易吸水，在生产过程中不可避免的环境暴露会导致大量的水分吸收，从而影响了制剂的稳定性。

中国专利CN102151257A公开了一种白消安注射剂，它是将白消安溶解于含体积比为33％的N，N-二甲基乙酰胺和体积比为67％聚乙二醇400的混合溶剂中，白消安的浓度为6mg/ml，混合溶剂中含有有机酸、有机酸碱金属或碱土金属盐，其用量占混合溶剂总量的0.01％-5％w/v；所述的有机酸含有两个以上羧酸基团。该专利是在原研处方基础上，加入0.01％-5％w/v的有机酸、有机酸碱金属或碱土金属盐，然而其选用的稳定剂需要采用较大的用量，且有些稳定剂不属于SFDA获批的注射用附加剂，因此制剂的安全性不明确。

中国专利CN103446045A公开了一种白消安注射剂，该注射剂通过如下方法制备：(1)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为(17～57)：(83～43)的混合溶剂中，得到浓度为1～7.5mg/mL的白消安溶液；(2)过滤，无菌灌装；其中，步骤(1)的溶解过程中溶液温度在9℃-11℃，或/和在操作过程中充入惰性气体至饱和。然而，辅料PEG400的凝固点在2-8℃之间，工艺难度较大，且过低的温度容易导致环境中水汽冷凝，最终带入到产品中。