[发明专利]一种治疗视网膜退行性疾病的药物

说明书

本发明公开了雷帕霉素及其衍生物在制备治疗视网膜退行性疾病药物中的应用，本发明构建了视网膜退行性疾病动物模型，确定其自噬能力受到影响；在视网膜色素上皮细胞中通过RNA干扰的方法，建立视网膜退行性疾病致病基因缺陷的细胞模型，确定基因缺陷破坏细胞的自噬能力；在视网膜色素变性的细胞中，通过用含有雷帕霉素的完全培养基替换原有培养基，分析雷帕霉素是否可以提高视网膜色素上皮细胞的自噬水平。本发明实验研究揭示，雷帕霉素及其衍生物能够提高视网膜细胞的自噬水平，修复视网膜受损的自噬功能，减少感光细胞的凋亡，从而缓解视网膜退行性疾病的病理进程，延缓视力损害，证实雷帕霉素及其衍生物可用于制备治疗视网膜退行性疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药卫生技术领域，涉及治疗视网膜退行性疾病的药物，具体涉及雷帕霉素及其衍生物在治疗视网膜退行性疾病中的应用。

背景技术

视网膜退行性疾病是一类人类视网膜感光细胞渐进性变性的眼科疾病，其主要临床表现为感光细胞或视网膜色素上皮细胞变性和死亡，最终导致不可逆的视觉功能丧失，严重影响人类的生活质量。包括视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)、视锥-视杆营养不良(cone-rod dystrophy,CRD)、leber氏先天性黑朦症，以及老年性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)等。视网膜退行性疾病是世界上引起失明最主要的遗传性原因，约一半的老年人失明都是由于老年性黄斑变性而导致。在发达国家中70岁以上老人约有30％患有不同程度的黄斑变性。视网膜色素变性和先天性黑朦发病较早，在早期发病并可以逐渐加重且导致失明。在全球范围内视网膜色素变性的发病率约为1/3000。

视网膜退行性疾病具有高度的遗传异质性。约有近200多个该病相关的基因位点被报道，100多个致病基因被克隆。这些基因具有不同的结构和功能，但其突变却最后都引起视网膜功能受损和感光细胞渐进性死亡。视网膜退行性疾病发病原因复杂，其致病的病理机制目前尚不清楚，已成为世界眼科重点研究的难题之一。

对视网膜退行性疾病，目前国内外临床上尚没有有效的治疗干预措施。近年来研究者在基因治疗方面取得了重大的突破，但视网膜退行性疾病的高度遗传异质性使得基因治疗必须建立在知悉患者的致病基因的基础上，同时建立不同致病基因的动物模型，成为临床动物实验的关键所在；细胞移植临床应用存在伦理道德问题，同种异体移植有免疫排斥的风险；诱导干细胞并应用CRISPR/cas9技术进行基因编辑，再将诱导的视网膜干细胞进行移植，以修复突变的感光细胞也是目前科学家努力的重要方向。针对干性黄斑变性的VEGF的抗体治疗取得了重大成功，但多次玻璃体腔注射会引起许多并发症；人工视网膜成为另一个重要的研究方向，但距离成功应用还有很长的路要走。药物治疗比较方便，且副作用小，但市面上现存药物如维生素A、维生素E等治疗效果非常有限。因此，对视网膜退行性疾病而言，寻找能够有效阻止或延缓疾病进程的治疗药物，是该领域长久以来的重要课题。

视网膜退行性疾病基因众多、发病原因复杂，其疾病发生发展的病理机制尚不清楚，这是临床上长期找不到有效治疗药物的重要原因。阐明视网膜退行性疾病的致病机制是发现该病的治疗药物的关键。

CERKL基因是一个重要的视网膜色素变性致病基因，约有5％的常染色体隐性突变的患者是有该基因突变所致。发明人实验室长期对该基因突变引起视网膜色素变性的分子机制进行研究，取得一批世界领先的研究成果。这些成果包括：首先在中国人群中发现该基因的复合型杂合突变；首次发现CERKL和硫氧还蛋白TRX2相互作用，从而通过调控TRX2维持视网膜感光细胞的氧化还原稳态，从而保护感光细胞；构建了世界上迄今报道的唯一一个CERKL基因敲除的动物模型，首次发现CERKL突变可破坏视网膜色素上皮细胞的吞噬功能，从而为揭示该病发生的分子机制打下了扎实的基础。最近在此基础上，我们通过细胞模型和CERKL基因敲除的斑马鱼模型，发现自噬功能缺陷可能是引起视网膜感光细胞变性的细胞学基础。