[发明专利]一种吸入用吡非尼酮溶液制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用吡非尼酮溶液制剂及其制备方法和应用。本发明的第一个目的是提供一种吸入用吡非尼酮溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：一种吸入用吡非尼酮溶液制剂，所述吡非尼酮溶液包括：0.1‑20mg/mL吡非尼酮和溶剂。本发明的第二个目的是提供一种吸入用吡非尼酮溶液制剂的制备方法。本发明的第三个目的是提供一种吸入用吡非尼酮溶液制剂在制备预防和治疗轻、中度特发性肺间质纤维化、肝纤维化、肾纤维化疾病、多发性硬化症、心肌组织纤维化、肿瘤性疾病、器官移植后纤维化、类风湿性关节等疾病药物中的应用。本发明提供的吸入用吡非尼酮溶液，不仅质量可靠、安全性高，且稳定性高、贮存时间长。

技术领域

本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用吡非尼酮溶液制剂及其制备方法和应用。

背景技术

吡非尼酮(化学名为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，分子式C₁₂H₁₁NO，CAS：53179-13-8)，是世界上首个获准用于特发性肺纤维化的抗纤维化药物。有研究显示，吡非尼酮在体外实验及动物模型具有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用。吡非尼酮通过抑制炎性介质发挥其抗炎作用；并通过清除自由基、抑制脂质过氧化和减轻氧化应激来发挥其抗氧化效应；其还是一种新型的光谱抗纤维化化合物，通过抑制Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型等几个亚型胶原的mRNA表达，妨碍胶原的合成以及减少血纤维蛋白细胞因子、成纤维细胞的增生起到抗纤维化作用。

2008年，吡非尼酮片剂在日本上市，并被广泛用于肺纤维化，但接受此药物的许多患者已经表现出药物诱发的光照性皮肤病的副作用。目前，国内在售的吡非尼酮胶囊，商品名艾思瑞，其药品说明书明确表明艾思瑞具有光过敏、出现皮疹的不良反应。为了降低光照性皮肤病风险，专利ZL201280055619.1提供了一种粉末制剂，其包括：(i)具有3-8μm的平均粒径的微粉化颗粒，所述颗粒包含：(i-1)吡非尼酮和(i-2)赋形剂，和(ii)具有平均粒径10-200μm的载体；微粉化颗粒和载体之间的比例在1:50-1:1重量比的范围内；并对微粉化颗粒和载体进行了具体限定。该专利通过局部靶向给药的方式，将粉末制剂通过吸入的方式输送到肺部，可以明显降低了吡非尼酮的用药量，也就相当于降低了吡非尼酮移行至皮肤的量，进而降低了由吡非尼酮引起的皮肤过敏反应。

但干粉制剂吸入时需要借助特殊复杂的装置，进而导致了用药成本的提高，不利于该制剂的普及，且复杂的结构降低患者对吸入干粉制剂的顺应性，此外，国内外干粉传递技术还处于发展阶段，上述原因皆限制了干粉制剂的使用频率。而吸入用溶液制剂并无上述限制。但是在专利ZL201280055619.1中公开了“吡非尼酮溶液暴露于模拟太阳光(250W/m²)的光强下，会导致吡非尼酮的降解”。

综上，为了提高患者的依从性，并提高吡非尼酮溶液制剂的光稳定性，本发明提供了一种吸入用吡非尼酮溶液制剂。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用吡非尼酮溶液制剂及其制备方法。本发明的吸入用吡非尼酮溶液制剂具有优异的物理性能参数，易于雾化形成气溶胶；其还具有质量可靠、安全性高、稳定性高、贮存时间长的优点。

本发明的第一个目的是提供一种吸入用吡非尼酮溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：

一种吸入用吡非尼酮溶液制剂，所述吡非尼酮溶液包括：0.1-20mg/mL(比如0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.5mg/mL、0.7mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、11mg/mL、13mg/mL、15mg/mL、17mg/mL、19mg/mL)吡非尼酮和溶剂。

在上述吸入用吡非尼酮溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吡非尼酮溶液包括0.1-15mg/mL吡非尼酮，优选为0.1-10mg/mL吡非尼酮。