[发明专利]一种右旋龙脑的制备方法

说明书

本发明涉及一种右旋龙脑的制备方法，所述方法，步骤如下：有机溶剂中和手性试剂(R)‑BINAP‑H为催化剂的存在下，天然樟脑在0～40℃反应为1～8小时，其中有机溶剂与手性试剂(R)‑BINAP‑H、樟脑的优选比例为10～30ml:20～50mmol:18mmol。

技术领域

本发明涉及一种右旋龙脑的制备方法，更具体说是涉及一种以天然樟脑为原料制备右旋龙脑的方法。

背景技术

龙脑又名冰片，在中成药制剂中发挥多种功效。具有开窍醒神、清热止痛之功效，用于热病神昏、惊厥、中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷、胸痹心痛，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓等病症。同时，龙脑作为一种重要的香料，也广泛用于配制迷迭香、熏衣草型香精。天然龙脑有左、右旋体，合成品为外消旋体。由羟基所在空间位置不同形成了相应的立体异构体。龙脑为无色半透明的六方片状结晶体，其分子式C₁₀H₁₇OH，分子量为154.25，化学名1，7，7-三甲基双环[2，2，1]庚-2-醇。

一般认为化学合成的龙脑中，异龙脑含量较高，且是外消旋体，药效较差，无法满足人们需求。因此寻求有效的龙脑制备方法，在有机合成领域受到人们的极大关注。

龙脑的有效物质基础及杂质：2010版药典一部规定冰片的质量标准，含龙脑不得少于55.0％，樟脑不得过0.50％、重金属不得过百万分之五，砷量不得过百万分之二、不挥发物每10g不得过3.5mg。根据药典标准，冰片真正的有效物质是龙脑，龙脑的量不少于55.0％，其余为杂质，均不能超过标准。以百分比计算，重金属、砷盐、不挥发物忽略不计，其异龙脑量为100％-0.50％-55.0％＝44.50％，计冰片中异龙脑量不得超过44.50％，异龙脑也是杂质。如路线一所示，龙脑包括左旋龙脑和右旋龙脑，樟脑包括左旋樟脑和右旋樟脑，异龙脑包括左旋异龙脑和右旋异龙脑，右旋龙脑结构(1)、左旋龙脑如结构(2)、右旋异龙脑如结构(3)、左旋异龙脑如结构(4)、右旋樟脑如结构(5)、左旋樟脑如结构(6)。

现在龙脑的合成方法主要有：(1)酯化-皂化法：将α-蒎烯在高温下或特殊催化剂下异构化为莰烯，莰烯进行酯化反应，生成乙酸乙酯，再进行皂化反应得到龙脑。与此法相似，还有以固体超强酸SO₄^-4/AL₂O₃催化α-蒎烯与无水草酸的酯化反应，先制备生成草酸二龙脑酯，再经皂化反应，也可以合成龙脑。这类方法的主要技术不足是反应路线较长，异构化时需要使用离子交换树脂。(2)水合法：将α-蒎烯存在高温下或特殊催化剂存在下异构化为莰烯，莰烯不经酯化反应，直接进行水合反应得到龙脑。该法的主要技术特点是减少了一步化学反应，工艺技术比较成熟，但原料单耗较高，同时也存在着生产力不易扩大、需要增加一些附属的后处理工艺等不足。

发明内容

本发明目的是提供一种以手性诱导还原天然樟脑的方式，高原子利用率，高旋光度的制备右旋龙脑的方法。

本发明技术方案，一种右旋龙脑的制备方法，包括以下步骤：

A、在氮气保护下在无水溶剂中加入手性试剂(R)-BINAP-H，随后再加入天然樟脑，在0～40℃条件下搅拌反应1～20h，用气相色谱跟踪反应进度；

B、待反应完后滴加甲醇让其停止反应,再滴加稀盐酸溶液,静置.产物的溶液用分液漏斗分出上层有机层,下层水层用溶剂提取3次,合并有机相后用无水硫酸镁干燥.经水洗、干燥、蒸馏、升华,得到右旋龙脑为主的反应产物。最后,用气相色谱仪和旋光仪分析反应产物的组成。

步骤A中，所述的手性试剂(R)-BINAP-H是由R-(+)-BINAP修饰LiALH₄而得到。所述修饰方法如下：