[发明专利]一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了一种阿扎胞苷注射液及制备方法。该注射液由阿扎胞苷、甘油、泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、pH调节剂和注射用水组成。制备方法为将焦亚硫酸钠和阿扎胞苷加入注射用水中，搅拌均匀后用调节至5.6‑6.7，然后再加入甘油和泊洛沙姆188，补加注射用水至配制总量，搅拌混合均匀调节pH值至5.5‑6.5，搅拌，过滤，灌装，熔封，灯检，包装即得。本发明通过采用安瓿瓶灌装，避免了阿扎胞苷注射液由于高温出现浑浊的风险，优选助流剂和抗氧化剂提高产品的溶解度，本发明制剂质量稳定，工艺简单，在注射液制剂的长期存放过程后，检测各项指标均未发生明显变化，提高了药物制剂临床使用的安全性。

本申请为分案申请，原案专利号为：201810058694.2，申请日为2018年1月22日，发明名称为：一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法。

技术领域

本发明涉及药物合成工艺领域，具体涉及一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法。

背景技术

骨髓增生异常综合症(MDS)是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，会导致造血功能衰竭，并有进展为急性髓细胞白血病(AML)的高危险性。该病分为5种类型，即难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多(REAB)、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型(RAEB-T)及慢性粒-单核细胞白血(CMML)。

阿扎胞苷(Azacitidine)，化学名称为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，是美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市，商品名维达扎(Vidaza)。其作用机制是阿扎胞苷经磷酸化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶与阿扎胞苷发生甲基化反应，形成共价结合产物，DNA甲基转移酶的活性被抑制并发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。临床主要用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)急性非淋巴细胞性白血病，也可用于治疗乳腺癌、黑色素瘤和肠癌等。

阿扎胞苷通过和胞苷相同的核酸运输系统快速进入细胞内以后，经过和胞苷相同的3阶段的细胞内磷酸化过程，形成阿扎胞苷三磷酸(Aza-CTP)进入RNA。另一方面，阿扎胞苷通过核苷酸还原酶经向脱氧体转换的转换反应，形成阿扎脱氧胞苷三磷酸Aza-dCTP进入DNA。一旦阿扎胞苷被纳入新合成的DNA，与DNA甲基转移酶不可逆性结合成复合体，表现出非竞争性抑制酶作用，直到游离DNA甲基转移酶耗尽。通过抑制没有吸纳阿扎胞苷的DNA链的甲基化来表现出细胞分化的诱导作用以及增殖抑制作用。MDS，与肿瘤抑制基因CDKN2B和SOCS-1的启动子区域的高度甲基化有关。而给药阿扎胞苷后，MDS患者的骨髓细胞DNA甲基化明显减少。

阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，微溶于水，在水中易发生聚集，溶解性很差，且溶解后极易水解，使得冻干制剂有关物质很难控制，储存期间产品稳定性差，因而对于临床用药安全和有效性造成了潜在的影响。

专利CN103251564A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，主要通过调节溶液的pH值，降低冻干后产品的有关物质。但该发明需要进行80℃水浴保温20分钟后去除活性炭，高温使阿扎胞苷降解加速，时间越长有关物质增长越多，同时也忽略了通过减少溶解时间来减少有关物质。

专利CN101632643A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，使用维生素C来增加阿扎胞苷在水溶液中的稳定性。注射用阿扎胞苷主要有关物质来自水解产物，维生素C作为还原保护剂，无法抑制本品在水中分解，新组分的引入可能带来不必要的安全问题。

上述专利CN103251564A和CN101632643A其主药浓度分别为4mg/ml和3.3mg/ml，相当于每瓶装量为25ml和30ml，造成冻干困难，周期加长，生产成本提高，间接降低了本品的稳定性。因此有必要提供一种工艺简单，质量稳定的注射用阿扎胞苷制剂。