[发明专利]桧木醇中间体的制备方法有效

专利信息
申请号: 201810636457.X 申请日: 2018-06-20
公开(公告)号: CN109134225B 公开(公告)日: 2021-05-14
发明(设计)人: 张婷婷;陈仕洪;吴金韦;程寿玲;陈义朗;尹建新;逯文俊 申请(专利权)人: 上海司太立制药有限公司;上海键合医药科技有限公司;浙江台州海神制药有限公司
主分类号: C07C45/76 分类号: C07C45/76;C07C49/693
代理公司: 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 代理人: 王为;孟旭
地址: 201506 上海市金*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 桧木醇 中间体 制备 方法
【说明书】:

本发明属于药物合成技术领域,具体而言,涉及桧木醇中间体7,7‑二氯‑3‑异丙基双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑6‑酮的制备方法。所述方法包括由二氯乙酰氯与三正丙胺形成二氯乙烯酮,再与1‑异丙基环戊二烯加成,制备得到该乙烯酮加成物,在2+2加成中使用三正丙胺为有机碱,反应结束后水相中三正丙胺采用加碱分层进行回收套用。通过本发明的方法,可以在保证反应能够顺利进行的同时,并且容易回收含水量低的该种反应试剂。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域,具体而言,涉及桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的制备方法。

背景技术

桧木醇(Hinokitiol)是一种具有卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物,属托酚酮族化合物,具有良好的抗菌性、保湿性和害虫忌避效果,是高安全性的植物成分,可做为抗菌、防虫剂,是台湾扁柏精油的主要成分,具有较为广泛的生物活性,有强力的杀菌能力,对一般细菌的最小抑菌浓度为10-100ppm,气味芬芳而效果良好,能杀死空气中细菌、微菌、防止害虫侵害人体、抑制人类病源菌。目前已经用于生产沐浴露、化妆品、医药、农业等产品。

通过对文献的检索,专利JP5133901B(1970年申请)公开了通过异丙基环戊二烯制备桧木醇的方法,具体路线如下:

现有的文献报道制备7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的过程多数使用二氯乙酰氯和三乙胺,并且三乙胺的用量很大,工业化必须对水相中大量的有机胺类进行回收。三乙胺(CAS:121-44-8)由于微溶于水(166g/L at 20℃,pH 12.7),有强烈的氨臭,在空气中微发烟,沸点89.5℃,相对密度0.726,水的沸点是100℃,两者常压下沸点差距10.5℃不大,且三乙胺和水存在共沸现象,造成回收含水量低的三乙胺显得很困难。而本步加成反应,无论是试剂二氯乙酰氯,还是加成反应本身,均对水分特别敏感,水分越大,原辅料消耗越多,反应越难进行。因而选择一种新的反应试剂,在保证反应能够顺利进行的同时,并且容易回收套用含水量低的该种反应试剂,对于本步反应显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于,在现有技术的基础上,通过改进,找到更优的制备桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的方法。

本发明制备桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(化学式1表示)的方法,是通过以下技术方案实现的:其包括使用三正丙胺作为反应试剂,使由化合物1-异丙基环戊二烯(化合物式2表示)与化合物二氯乙酰氯(化合物式3表示)反应的步骤:

【化学式1】

【化学式2】

【化学式3】

本发明所述的合成方法,该方法包括由二氯乙酰氯与三正丙胺形成二氯乙烯酮,再与1-异丙基环戊二烯加成,制备得到该乙烯酮加成物,在2+2加成中使用三正丙胺为有机碱,反应结束后水相中三正丙胺采用加碱分层进行回收套用。

本发明所述的方法,该方法具体包括如下步骤:

a)将1-异丙基环戊二烯的正庚烷溶液,氮气流中搅拌降温至-10℃~0℃;

b)不超过10℃向上述溶液中开始滴加二氯乙酰氯和三正丙胺,控制滴速,要求二氯乙酰氯先滴毕;

c)滴加完毕后,保温反应1-20h后加水淬灭反应;

d)反应结束后有机层经过水洗后,减压浓缩去溶剂,得到乙烯酮加成物粗品。

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