[发明专利]一种虫草素的制备方法

说明书

本发明公开了一种虫草素的制备方法，包括以下步骤：其中：X为Cl或Br；R¹为以下基团的一种：R²为以下基团的一种：本发明采用易得的腺苷为起始原料，操作简单，纯化方便，易工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，涉及一种虫草素的制备方法。

背景技术

虫草素(Cordycepin)，化学名3'-脱氧腺苷，又名蛹虫草菌素、虫草菌素和冬虫夏草素等，分子式为C₁₀H₁₃N₅O₃，分子量251.25，熔点230～231℃，溶于水、热乙醇和甲醇，不溶于苯、乙醚和氯仿，紫外最大吸收波长为259nm。它是冬虫夏草和蛹虫草中(尤其是核苷类)主要活性成分，也是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗生素，属于嘌呤类生物碱。虫草素是一种天然来源的药物，具有中医医理中冬虫夏草一样的阴阳同补和双向调节人体平衡的功能；在护肝、保肾、润肺方面由于成分更纯而效果更好，而且大补气血，能消除一些现在不易治愈的痛经、偏头痛、颈椎增生等疾病。从西医医理角度看虫草素具有抗肿瘤、抗衰老、抗菌、抗病毒、免疫调节、改善新陈代谢、清除自由基等多种药理作用，有良好的临床应用前景。目前虫草素的研究正成为药物化学、抗衰老、美容、保健品中一个极其活跃的领域。

虫草素具有如下结构式，是由3-脱氧-D-核糖和腺嘌呤两个重要的结构单元组成。其中3'-OH的脱去是制备虫草素的重要问题。

目前报道的虫草素的合成路线主要有以下三种：

第一种合成路线是：以腺苷(化合物2)为起始原料，先由叔丁基二甲基氯硅烷保护2'-OH和5'-OH得到化合物6，然后经过硫代氯甲酸苯酯和三正丁基氢化锡作用脱去3'-OH得到化合物8，最后经TABF(四丁基氟化铵)脱去两个保护基得到虫草素(化合物1)，其流程如下所示：

该路线经过四步反应，可以用于合成虫草素，但是其前三步反应要求严格无水、反应试剂昂贵、纯化困难、化合物6极易异构化而导致2'-脱氧腺苷的引入、锡试剂污染严重等不足，使其工业化生产极其困难。

第二种合成路线是：以腺苷(化合物2)为起始原料，经过原乙酸三甲酯在酸性条件下的环化得到化合物9，再经过乙酰溴开环得到化合物4，最后用钯催化加氢还原得到虫草素，但是同时也得到了大量的副产物2',3'-二脱氧腺苷(化合物10)。也可以用三正丁基氢化锡还原化合物4得到化合物5，最后用氨气的甲醇溶液脱去乙酰基得到虫草素(化合物1)，其流程如下所示：

该路线在用钯催化加氢还原时，最后一步产率仅仅17％，使纯化困难，成本升高。用三正丁基氢化锡还原时，反应试剂昂贵、纯化困难、锡试剂污染严重等不足，使其工业生产化难以进行。

第三种合成路线是：将氧化三乙胺和叔戊酸-(2S)-羟基-4-戊炔酯(化合物11)在六羰基钼催化下反应生成五元环结构的化合物12，化合物12在OsO₄催化下被N-甲基吗啉N-氧化物氧化，随后经乙酸酐酯化得到化合物13，然后化合物13与化合物14缩合得到化合物15，最终化合物15经甲醇钠/甲醇脱去乙酰基得到虫草素(化合物1)。

此路线虽然只有四步反应，总收率约42％，但是所使用的叔戊酸-(2S)-羟基-4-戊炔酯(化合物11)和三甲基硅基三氟甲磺酸酯价格昂贵，生产成本很高，使其工业生产可行性较低。

因此，如何找到一种低成本、低污染后处理简单且产品质量可控的制备方法，一直是业内急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种虫草素的制备方法，该方法操作简单、污染少、易于工业化且产物纯度高。