[发明专利]基于肠道MCT1载体蛋白设计的前药及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及基于肠道MCT1载体蛋白设计的前药及其制备方法，具体涉及以肠道单羧酸转运体1(Mono‑carboxylate transporter 1,MCT1)为靶点的短链脂肪酸类似物制备方法，包括乙酸、乳酸和丙酮酸类似物修饰的含有羟基或氨基抗肿瘤药物的前药结构设计合成。本发明提供的一系列前药，可提高或改善药物的口服生物利用度和调整前药的释放速度。所涉及的通式(I)或(II)所示的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药结构如下，其中X、Y、n、Drug具有在说明书和权利要求书中给出的定义。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及基于肠道MCT1载体蛋白设计的前药，具体涉及以MCT1为靶点的载体前药及其制备和应用。

背景技术:

静脉化疗是癌症治疗的主要手段之一，却引起了感染、血栓和组织坏死等问题。与之相比，口服化疗安全方便，又能与药物动力学特点相适应而增进疗效，同时还可提高病人的生活质量，如已经成功上市的口服化疗药卡培他滨(J.Gastrointest.Oncol.,2017,8(6):945-952)和拓扑替康(OncoTargets Ther.,2017,8(14):23851-23861)。但是，口服生物利用度低且个体差异大往往制约了大多数口服抗肿瘤药物的开发。药物口服生物利用度受多种因素影响，如膜渗透性、水溶性、胃肠道毒性和外排转运等，正是这些限定因素导致口服化疗药的开发面临着巨大的挑战。

在口服抗肿瘤药物的研究中结合前药原理，对已上市的抗肿瘤药物进行结构修饰，改善药物的水溶性、膜渗透性以及副作用，是近年来口服化疗药物研究的热点。对于低膜渗透性的抗肿瘤药物，经典策略是在其结构上引入脂溶性基团，但是，亲脂化前药可能忽视了前药变差的水溶性，进而不利于药物的口服吸收。另外，p-糖蛋白(p-glycoprotein,P-gp)识别高脂溶性的药物(Neurotherapeutics,2005,2(1):86-98)，而亲脂化前药策略在一定程度上可能增加抗肿瘤药物的外排，降低药物的口服吸收。除了简单的被动转运，药物还可以通过肠道上皮细胞的转运体来实现跨膜转运。目前研究已揭示肠上皮细胞黏膜上表达着丰富的药物转运体，如寡肽转运体1(oligopeptide transporter 1,PEPT1)、新型有机阳离子转运体(novel organic cation transporter 2,OCTN2)和单羧酸转运体1(monocarboxylate transporter 1,MCT-1)等(口服药物吸收与转运，人民卫生出版社，2006)，按照其底物结构要求在母药结构上连接特定基团，使之在体内转运时被转运体所识别，以提高其膜渗透性，如我们以肠PEPT1为靶点设计了阿糖胞苷缬氨酸酯前药用于治疗白血病，目前已经进入一期临床研究阶段。另外，我们在研究肠道OCTN2转运体为靶点的吉西他滨小分子载体前药时，发现母药与转运体识别基团之间的亲脂性连接桥能调节前药与转运体之间的亲和性，进而提高口服生物利用度。然而，以酰胺键为连接桥的小分子前药释药缓慢，一定程度上限制了吉西他滨的口服生物利用度和药效。大多数酰胺前药是经代谢酶激活而释放母药的，但激活效率较低。而且，种属和个体差异等因素也会影响酶的活性和表达，导致前药释药行为在不同动物间不一致，影响药物的生物利用度、吸收速度、分布、排泄和代谢等行为。而化学激活只与物理化学因素(生理pH值、温度以及取代基的空间位阻等)有关，不受种属、年龄及个体差异等因素影响，因此基于化学激活设计的前药更有优势。目前，基于化学激活的释药行为在前药设计中的报道应用逐渐增多，如Karin Fredholt教授将二元脂肪酸连接桥应用到了对乙酰氨基酚前药中，结果表明，在生理条件下(pH7.4和37℃)，前药分子通过化学激活能快速释放母药(Int.J.Pharm.1995,123,209-216)。然而，关于连接桥结构优化和释药速度的关系缺少进一步的报道。因此，如果将化学激活连接桥应用到酰胺前药中，通过优化连接桥的结构来调整前药的释药速度，显得非常有意义。