[发明专利]一种制备烷基二酸单苄酯的方法

说明书

本发明涉及一种制备烷基二酸单苄酯的方法，属于化工技术领域。本发明提供的方法，通过以烷基二酸为原料，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，与苄溴或苄氯发生酯化反应得到烷基二酸单苄酯。本发明的方法，选择性良好、操作方便、收率高、成本低廉，有利于实施。

技术领域

本发明涉及一种制备烷基二酸单苄酯的方法，属于化工技术领域。

背景技术

烷基二酸单苄酯在药物化学和精细化学品中是非常重要的结构单元，如十六烷二酸单苄酯是制备德谷胰岛素的关键中间体，而烷基链的长短变化可以为药物的衍生带来更多的可能性，因此高选择性高收率合成烷基二酸单苄酯具有非常重要的意义。目前烷基二酸单苄酯的合成以烷基二酸进行酯化反应居多，烷基二酸的两个羧酸具有相同的反应活性，因此在反应过程中不可避免得到双酯化产物，去除反应中的双酯化产物不仅增加操作难度还降低了反应收率，现有技术中采用氢氧化钾甲醇溶液和相转移催化剂来制备烷基二酸单苄酯的方法，其操作较为繁琐，且收率也不理想，而其他收率较高的方法存在成本较高难以实施等问题。因此，开发一种选择性良好、操作方便、收率高、成本低廉的合成烷基二酸单苄酯的方法是非常必要的。

发明内容

本发明旨在提供一种选择性良好、操作方便、收率高、成本低廉的制备烷基二酸单苄酯的方法。本发明提供的方法，通过以烷基二酸为原料，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，与苄溴或苄氯发生酯化反应得到烷基二酸单苄酯。

具体地，一种制备如下式(3)所示的烷基二酸单苄酯的方法，包括：如下式(1)所示的烷基二酸与式(2)所示的苄基卤，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，进行酯化反应，得到式(3)所示的烷基二酸单苄酯，

其中，n为14-20的整数，X为氯或溴。

在一些实施方式中，n为14，15，16，17或18。在一些实施方式中，n为14，15或16。在一些实施方式中，n为14或16。

发明人通过研究发现，对于如式(3)所示的烷基二酸，随着碳链的增长，其单酯化的难度增加，如当n为2-11的整数时，根据现有技术公开的方法，其单苄酯产物收率相对较高(可达到50％或以上，不同反应条件，收率不同)，但碳链增长后，相同的相对简单的反应条件下，其收率较低，难以获得较多的单酯产物。本发明的方法可以以较简单的条件、操作，获得相对较多的单酯产物。

上述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、丁酮、甲基异丁酮中的至少一种。在一些实施方式中，有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。

有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比可为0.5:1～50.0:1。在一些实施方式中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比可为1.0:1～40.0:1。在一些实施方式中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比优选为2.0:1～30.0:1，有利于产物的获得和反应控制。在一些实施方式中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比优选为5.0:1～25.0:1，有利于产物的获得和反应控制。

上述碱可以为有机碱，也可以为无机碱，选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。在一些实施方式中，碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种，有利于反应进行和目标产物的获得。

发明人经过研究发现，碱的用量对目标产物的获得有重要影响。碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为0.5:1～4:1。在一些实施方式中，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为0.6:1～3.5:1，有利于反应进行。在一些实施方式中，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为0.6:1～3.0:1，有利于反应进行和处理。