[发明专利]双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明双醚化呋喃酮含氟衍生物通过3,4‑二卤‑5‑醚键取代‑2(5H)‑呋喃酮与含氟醇类化合物的有机碱催化醚化反应合成。本发明的双醚化呋喃酮含氟衍生物对肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、食管癌及鼻咽癌等肿瘤细胞有抑制作用，对肝癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤细胞较明显，尤其对乳腺癌细胞MCF‑7有很强的抑制活性，IC₅₀值可达19.67 ±0.37 μM。本发明的双醚化呋喃酮含氟衍生物可用于制备有效的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及含氟的2(5H)-呋喃酮结构单元的抗肿瘤活性药物制备技术领域，具体涉及一类双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

许多含氟化合物具有抗菌、抗癌等生物活性，使含氟结构单元在药物分子的设计与合成中最近越来越受到重视。与此同时，2(5H)-呋喃酮结构单元在天然产物中广泛存在，这些天然产物大多具有抗肿瘤、抗菌等生物活性。因此，基于简单2(5H)-呋喃酮类中间体利用简洁的反应合成新的具有抗肿瘤活性化合物，寻找和开发高效低毒的抗肿瘤药物，一直是药物化学家们的努力目标。

但是，目前仅有极少的文献报道将2(5H)-呋喃酮结构与含氟单元结构同时构建于潜在生物活性分子中的研究[Xue F-L,Li J-X,Wang Z-Y,Xiong J-F,Li D.Res ChemIntermed,2013,39(3),1153；Yamamoto Y,Kurohara T,Shibuya M.Chem Commun,2015,51(91),16357；Yamamoto Y,Takamizu Y,Kurohara T,Shibuya M.Heterocycles,2017,95(1):525]。然而，关于它们的生物活性的报道却很少，特别是针对抗肿瘤活性的报道几乎没有。

鉴于此，本申请以3,4-二卤-5-醚键取代-2(5H)-呋喃酮与含氟醇类化合物为原料，通过简单的4位有机碱催化醚化反应，首次合成了系列具有一定抗肿瘤活性的双醚化呋喃酮含氟衍生物，这类新化合物的抗肿瘤活性未见报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足，提供双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明双醚化呋喃酮含氟衍生物，具有如下结构式：

式Ⅰ中，X为卤素Br或Cl，Y为F或H，R¹为C₁-C₃烷基、环己基、苯基。

所述双醚化呋喃酮含氟衍生物的制备方法是，通过3,4-二卤-5-醚键取代-2(5H)-呋喃酮与含氟醇类化合物的有机碱催化醚化反应合成，反应式如下：

进一步地，所述式II中反应温度为15～35℃，反应时间为5～15小时，有机碱为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。

所述的双醚化呋喃酮含氟衍生物应用于制备抗肿瘤药物。

进一步地，所述的肿瘤包括肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、食管癌及鼻咽癌。

进一步地，所述抗肿瘤药物由所述的双醚化呋喃酮含氟衍生物以及药学上可接受的辅助剂组成。

进一步地，所述抗肿瘤药物为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂或注射剂。

进一步地，所述抗肿瘤药物的给药途径包括口服、静脉、肌肉或皮肤给药。

与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：